Maladie d’Alzheimer : biomarqueurs et traitements innovants en pleine émergence

Initialement, l’identification de la maladie reposait surtout sur l’imagerie cérébrale, notamment l’IRM et la TEP amyloïde, qui objectivaient les principales lésions de la maladie : l’atrophie hippocampique, l’accumulation de plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires liées à la protéine Tau. La recherche s’est ensuite orientée vers les biomarqueurs du liquide céphalorachidien. 

Les innovations diagnostiques reposent aujourd’hui sur le développement de biomarqueurs sanguins. Ces marqueurs peuvent renseigner sur la présence des plaques amyloïdes, notamment avec l’Aβ42 et le ratio Aβ42/Aβ40. Ils peuvent aussi refléter l’accumulation de protéine tau phosphorylée, avec les protéines p-tau217, p-tau181 et p-tau231. D’autres biomarqueurs peuvent affiner l’évaluation diagnostique, comme les neurofilaments, indicateurs de neurodégénérescence, ou des biomarqueurs d’inflammation et d’activation gliale : la Glial fibrillary acidic protein (GFAP).

Une utilisation en pratique courante qui simplifie le diagnostic

Parmi ces biomarqueurs sériques, la p-tau217 apparaît aujourd’hui comme l’une des plus performantes car elle présente une forte corrélation avec les résultats obtenus par l’imagerie cérébrale et l’analyse du liquide céphalorachidien. Utilisé chez des patients avec suspicion clinique présentant déjà des troubles cognitifs, ce test sanguin a de très bonnes sensibilité et spécificité. Il permet désormais d’éviter, dans de nombreux cas, le recours à des examens plus invasifs ou coûteux. Pour la Pre Audrey Gabelle, responsable du Centre Mémoire de ressources et de recherche et de l’équipe médicale de neurologie comportementale du CHU de Montpellier, "Si le dosage est négatif, on est au-delà de 99 % de performance. À Montpellier, nous l’utilisons depuis septembre 2025 en pratique clinique chez des patients suspects de la maladie à la clinique et l’imagerie. Nous ne ferons pas d’autres tests diagnostiques pour des patients chez qui nous mettrons en place une prise en charge symptomatique standard. Nous réservons la ponction lombaire pour les patients qui veulent bénéficier d’essais thérapeutiques de recherche clinique. »

De nouveaux traitements prometteurs mais encore débattus en France

Parallèlement aux progrès réalisés dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer, de nouvelles approches thérapeutiques ont récemment émergé. Parmi elles figurent les anticorps monoclonaux dirigés contre les dépôts de protéines bêta-amyloïdes : le lécanémab, le donanémab et le trontinémab. Selon la Pre Gabelle, "les résultats des essais cliniques montrent un effet biologique notable : après environ un an de traitement, plus de 90 % des patients traités ne présentent quasiment plus de plaques amyloïdes visibles à l’imagerie cérébrale."

Leur impact sur l’évolution clinique semble néanmoins plus modeste. Si l’essai clinique Clarity AD (1) met évidence un ralentissement du déclin cognitif d’environ 27 % sur dix-huit mois, cet écart est relativement faible en valeur absolue sur les échelles d’évaluation clinique : 0,45 point d’écart sur l’échelle CDR-SB (2). En outre, des effets indésirables ont été mis en évidence lors des essais cliniques de phase III, appelés Aria (Amyloid-Related imaging abnormalities). Ce sont des anomalies vasculaires détectées à l’IRM pouvant correspondre à un œdème cérébral ou à de petites hémorragies. 

Ainsi, en septembre 2025, la Haute Autorité de santé a jugé que "la mise en œuvre du traitement doit être différée compte tenu d’une efficacité modeste, considérée comme non cliniquement pertinente pour la maladie, associée à un profil de tolérance préoccupant", alors que ce traitement a été validé par les experts aux États-Unis ainsi que dans plusieurs pays européens, comme l’Allemagne ou l’Espagne.

Pour la Pre Gabelle, cette décision est injustifiée : "Dans la majorité des cas, ces Aria restent asymptomatiques et sont uniquement détectées lors des examens de surveillance. Les formes sévères restent rares, seulement 0,6 % des effets secondaires observés." En outre, "l’efficacité de ces thérapies dépend fortement du stade de la maladie au moment de l’intervention. Lorsque trop de neurones ont été détruits, la simple élimination des plaques amyloïdes ne suffit plus à améliorer significativement la cognition. Les recherches actuelles montrent que les anticorps anti-amyloïde sont surtout efficaces lorsqu’ils sont administrés aux phases très précoces, voire prodromiques. Dans ce cas, on a montré 77 % de stabilisation, voire 7 % d'amélioration des symptômes." 

Une divergence française qui se répète

En 2018, la France a cessé le remboursement des inhibiteurs de la cholinestérase dans la maladie d’Alzheimer, invoquant une efficacité modeste, l’absence de bénéfice à long terme et des problèmes de sécurité. Une étude menée par une équipe de recherche française et publiée dans The Lancet en mars 2026 (3) révèle que cette position aurait entraîné un retard dans les diagnostics et une prise en charge à des stades plus avancés. Selon le Dr de Ladoucette, psychiatre et gériatre (Institut de la mémoire et de la maladie d’Alzheimer, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), cofondateur de la Fondation Recherche Alzheimer, "l’arrêt de ces traitements est associé à un déclin cognitif plus rapide et relance le débat sur leur utilité dans la prise en charge des patients. Les autorités vont trop vite et les patients perdent en autonomie". La Pre Gabelle ajoute que "les données récentes indiquent qu’environ 40 % des traitements autorisés au niveau européen ne sont pas encore disponibles en France, faute de réévaluation après résultats favorables dans de nouvelles études". Elle espère une réponse positive des autorités sanitaires françaises pour le donanémab, en cours d’évaluation, attendue vers mi-mars. Le trontinémab est actuellement toujours étudié dans les essais cliniques.

Le futur : vers un test sur buvard pour améliorer le dépistage en première ligne ?

Aujourd’hui, les scientifiques développent des approches multiplexes permettant d’analyser simultanément plusieurs biomarqueurs, et les progrès technologiques offrent désormais la possibilité d’étudier des centaines de marqueurs à partir d’une simple goutte de sang. Comme l’explique la Pre Gabelle, "les médecins généralistes pourraient alors nous envoyer cette goutte de sang sur un papier buvard et on leur renverrait un score de risque permettant de mettre en place cette prévention, avec un rôle déterminant dans l’orientation et le parcours de soins". Le psychiatre parisien ajoute que "l’avenir serait de faire un screening, à partir d’un certain âge, comme on propose les dépistages systématiques du cancer de la prostate ou du sein". S’il demeure difficile de prédire avec précision le moment auquel les symptômes apparaîtront, il serait cependant possible de faire de la prévention multimodale (activité physique, nutrition, sommeil, stimulation cognitive, gestion de la dépression) et surtout d’instaurer un traitement à un stade précoce de la maladie, afin d’intervenir avant que les lésions cérébrales ne soient trop avancées. 

1. Beckett NS, et al. N Engl J Med 2008;358:1887-98.
2. Benetos A, et al. JAMA Intern Med 2015;175:989-95.
3. Benetos A, et al. The New Engl J Med 2025;393:1990-2000.