La perte pondérale reste un objectif majeur des prochaines innovations

Le nombre de patients en situation d’obésité qui sont sous traitement ou qui souhaitent l’être explose. Leur prise en charge va évidemment être facilitée par la multiplication des médicaments oraux. La dynamique permet de penser que dans les toutes prochaines décennies, « le risque cardiovasculaire des sujets obèses sera profondément diminué et l’incidence du diabète, de l’insuffisance cardiaque ou des maladies hépatiques… nettement réduite », s’est félicité le Dr Louis Aronne (New York, États-Unis). Car le sémaglutide n’a été que le premier des incrétinomimétiques à être proposé par voie orale. Une nouvelle ère de molécules s’annonce, avec deux innovations imminentes : l’orforglipron et CagriSema. « Face à l’ampleur de la perte de poids obtenue avec les médicaments les plus récents, il s’agit désormais de faire tout autant attention à l’ampleur de la perte qu’à sa répartition [viscérale, sous-cutanée, masse maigre…] », a commenté le Dr Juan Pablo Frías (Los Angeles).

L’orforglipron est une molécule non peptidique qui n’impose pas de restrictions alimentaire ou hydrique, ce qui pourrait améliorer l’adhésion des patients. La toute récente étude de phase III Attain-1(1), qui a évalué plusieurs posologies chez des sujets en surcharge pondérale – majoritairement des hommes ayant une obésité de stade 1 –, a mis en évidence une perte pondérale dose-dépendante supérieure à celle offerte par le placebo. La posologie la plus élevée (36 mg/j) a entraîné une perte de poids moyenne de 12,4 %, plus d’un tiers des patients ayant perdu au moins 15 % de leur poids. La perte concernait principalement la masse grasse (20 % sous dose maximale, 28,2 % pour la masse viscérale, contre 6,6 % de masse maigre). Chez ces patients, qui étaient non diabétiques ou prédiabétiques, une amélioration significative des paramètres glycémiques et de tous les paramètres cardiométaboliques évalués (tour de taille, pression artérielle, triglycérides, cholestérol non-HDL, CRP-hs) a été observée pour chaque posologie. Avant l’été, c’est l’étude Achieve-1 qui a été publiée, décrivant une amélioration significative du taux d’hémoglobine glyquée après quarante semaines d’orforglipron chez des sujets ayant un diabète de type 2 au stade précoce(2).

Double agoniste GLP-1-amyline

CagriSema, lui, rouvre une voie qui avait été laissée de côté il y a quelques années : celle de l’amyline, qui est cosécrétée avec l’insuline en réponse à la prise alimentaire. Chez l’animal, elle augmente la satiété et la dépense énergétique. Elle pourrait donc atténuer les effets de l’adaptation métabolique qui conduit à une reprise pondérale à l’arrêt des agonistes du GLP-1.

Le cagrilintide, une molécule agoniste des récepteurs de l’amyline, induit une réduction pondérale dose-dépendante qui atteint 11 % après vingt-six semaines à 4,5 mg/j(3). Une perte supérieure à 15 % est atteinte par 21,7 % des patients à cette posologie. La molécule est aujourd’hui développée sous forme d’une association fixe avec le sémaglutide (CagriSema)(4). Cette combinaison conduit à une perte pondérale d’au moins 15 % chez 70 % des patients en situation de surpoids ou d’obésité (Redefine 1) et chez 52 % de patients comparables atteints de diabète de type 2 (Redefine 2). Plusieurs facteurs de risque cardiométabolique (PAS, tour de taille…) et paramètres glycémiques (HbA1c, TIR…) sont améliorés. Et « environ 90 % des patients qui étaient en prédiabète avaient une glycémie normale à l’issue de l’étude ». Une étude face au tirzépatide est en cours (Redefine 4) afin de confirmer que l’ampleur de la perte pondérale obtenue sous association fixe est comparable à celle apportée par ce dernier. D’autres études du programme Redefine sont en cours, également en développement, afin d’évaluer notamment des durées de traitement prolongées ou encore l’impact sur le pronostic cardiovasculaire.

L’orforglipron comme CagriSema ont un profil de sécurité attendu, avec des événements indésirables principalement gastro-intestinaux, majoritairement légers ou modérés, liés à la posologie mise en œuvre.

« Une molécule unique, à la fois agoniste de la voie du GLP-1 et de celle de l’amyline, est en cours d’évaluation clinique », a précisé Juan Pablo Frías : les premières données de phase I-II sont encourageantes(5). Par ailleurs, le développement des triples, quadruples voire quintuples agonistes des incrétines se poursuit. De nouvelles voies (NK2R, PPAR…) constituent des cibles potentielles. De quoi élargir davantage l’éventail des options thérapeutiques qui permettront de proposer une évolution de la trajectoire des patients en situation d’obésité.

1. Wharton S. NEJM 16 septembre 2025.

2. Rosenstock J, et al. NEJM 18 septembre 2025.

3. Lau DCW, et al. Lancet 11 décembre 2021.

4. Enebo LB, et al. Lancet 8 mai 2021.

5. Dahl K, et al. Lancet 12 juillet 2025.