Diabète de type 2: Il est temps de dépister la Mash

Les patients atteints de diabète de type 2 ont à la fois un risque de stéatopathie métabolique (Mash) supérieur à celui de la population générale et ont 69 % de risque supplémentaire de voir la fibrose hépatique évoluer après douze ans de suivi, comparativement aux sujets non diabétiques(1). Raisons pour lesquelles, comme le préconisent les dernières recommandations européennes dédiées(2), il est indispensable de conduire un dépistage de la Mash chez tous ces sujets.

En médecine générale, ce dépistage repose sur l’évaluation du score sanguin FIB-4 : un score faible (< 1,3 ou < 2 pour les plus de 65 ans) relève d’une réévaluation régulière (tous les un à trois ans) ; un score intermédiaire (1,3 à 2,67) doit inciter à réaliser une imagerie, principalement par élastométrie (VCTE ou Fibroscan) ; un score supérieur devant inciter à orienter le patient vers un hépatologue. « Cependant, dans les services spécialisés, le dépistage est plus souvent mené par mesure de l’élastométrie, car la population diabétique n’est pas la même et la prévalence de la Mash est supérieure », a précisé le Dr Laurent Castera (hôpital Beaujon, Paris).

Une valeur de base de 10 kPa est le seuil critique permettant d’identifier les patients à risque de complications hépatiques, et cette valeur est corrélée avec le stade de fibrose(3). « Mais prédire ceux qui, parmi eux, auront une évolution et des complications est plus délicat à établir. » Dans ce cas, l’évolution de la valeur de l’élastométrie est discriminante : « Après vingt-quatre mois, une augmentation de 30 % ou plus du LSM par rapport à la valeur initiale prédit une évolution défavorable(4), mais cette valeur n’est pas encore consensuelle. Elle pourrait être plus significative chez les patients à risque moyen ou élevé, moins pour ceux à faible risque. »

Vers un panel thérapeutique étoffé

Dans tous les cas, le contrôle ou l’amélioration de l’atteinte hépatique est indispensable ; des traitements spécifiques devraient prochainement arriver sur le marché. Aux États-Unis, le sémaglutide a été enregistré dans cette indication. L’essai de phase III Essence(5) a montré une résolution de la stéatohépatite dans 62,9 % des cas versus 34,1 % sous placebo après un an de traitement et une amélioration de la fibrose chez respectivement 37 % et 22,5 % des patients. Par ailleurs, un traitement oral spécifique y a été récemment autorisé : le resmétirom est un agoniste du récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne (THR-β) dans le foie. Cette molécule a reçu en juin dernier un avis positif du Comité des médicaments à usage humain pour une autorisation de mise sur le marché conditionnelle. Il est indiqué en association avec un régime alimentaire et de l’exercice physique dans le traitement de la Mash associée à une fibrose hépatique de stade F2 ou F3.

D’autres approches devraient pouvoir être déployées afin de mieux contrôler la maladie. Les agonistes du GLP-1 ont des effets bénéfiques sur la Mash, notamment en réduisant la synthèse de glycogène et en augmentant la gluconéogenèse. Mais les voies métaboliques liées au glucagon semblent également avoir un intérêt thérapeutique. C’est par exemple ce que montrent les études conduites avec le cotadutide (qui a un ratio d’affinité 5:1 envers GLP-1a et GCGr respectivement). Dans une étude de phase II(6), ce dernier a été comparé au liraglutide, simple agoniste GLP-1a : à perte de poids équivalente, ceux traités par le double agoniste avaient une réduction statistiquement plus élevée du taux d’Alat que ceux sous liraglutide. « Cela suggère un effet biologique supplémentaire lié à la voie du glucagon, au-delà de la simple perte de poids », a suggéré le Pr Philip Newsome (Londres).

Ces conclusions ont été corroborées par des études ayant évalué des molécules dont le ratio GLP-1:GCG était différent. Les données préliminaires obtenues avec le survodutide (ratio 8:1), le rétatrutide – triple agoniste – et le pemvidutide (ratio 1:1) vont dans le même sens : les données relatives à ces deux dernières molécules rapportent une forte réduction de la stéatose hépatique. « On assiste à une évolution dans la compréhension de la résistance au glucagon dans la Mash. On peut considérer les thérapies ciblant la voie du glucagon comme des incrétines du foie : elles ont un effet supplémentaire à celui des agonistes du GLP-1/GIP. Étant donné l’affinité des molécules pour les deux récepteurs, il sera certainement possible de choisir la molécule selon le profil du patient », a conclu le Britannique. Restera à en établir les mécanismes biologiques précis et à mieux définir leur place dans la stratégie thérapeutique.

1. Huang DQ, et al. Gastroenterology 2023;165(2):463-72.e5.

2. EASL. J Hepatol 2024;81(3):492-542.

3. Mozes FE, et al. Lancet 2023;8(8):704-13.

4. Lin H, et al. Jama 2024;331(15):1287-97.

5. Sanyal AJ, et al. NEJM 2025;392(21):2089-99.

6. Nahra R, et al. Diabetes Care 2021;44(6):1433-42.