Agonistes des GLP-1/GIP : au-delà du bénéfice métabolique

On savait que le tirzépatide était supérieur à un agoniste sélectif du GLP-1 en termes de contrôle glycémique et de perte de poids. Mais plusieurs autres paramètres cardiométaboliques, comme la pression artérielle, la CRP-hs ou la fonction rénale étaient significativement modifiés par l’incrétinomimétique. Alors, quel bénéfice cardiovasculaire les patients diabétiques de type 2 à haut risque peuvent-ils attendre du tirzépatide ? C’était tout l’objectif de l’étude Surpass-CVOT, qui a fait l’objet d’une présentation étoffée lors du congrès : les 13 000 participants recrutés dans cette étude ont été randomisés entre le tirzépatide (5, 10 ou 15 mg/semaine, suivant une lente titration) et le dulaglutide (1,5 mg/semaine). L’objectif de cette première étude comparative face-face ? Confirmer que le double agoniste est non inférieur au simple agoniste du GLP-1 et évaluer sa potentielle supériorité sur le critère composite d’événements cardiovasculaires majeurs (décès CV, IDM, AVC) après plus de 4,5 ans de suivi.

Ainsi, ce dernier était inférieur de 8 % dans le groupe tirzépatide versus dulaglutide: la non-infériorité a donc été confirmée entre les deux molécules, mais non la supériorité du tirzépatide. Le taux de décès toutes causes confondues était toutefois plus faible dans le groupe tirzépatide (8,6 % vs 10,2 %). En termes de tolérance, la fréquence des événements indésirables graves était comparable, mais la fréquence des événements gastro-intestinaux était toutefois plus élevée sous tirzépatide. Enfin, la pression artérielle et le taux de triglycérides ont été davantage améliorés par le double agoniste et, dans certains sous-groupes, le contrôle de l’équilibre glycémique et le maintien de la perte pondérale étaient plus fréquents au cours des semaines 24 à 156, sans que le risque d’hyperglycémie augmente. Enfin, il a démontré des propriétés néphroprotectrices, notamment parmi ceux qui avaient un haut risque rénal initial.

« Aussi, chez les sujets diabétiques de type 2 qui ont des antécédents cardiovasculaires, le tirzépatide à 15 mg/semaine est cardioprotecteur, sans doute davantage que les agonistes sélectifs du GLP-1A à la posologie testée ici, qui n’était pas la posologie maximale autorisée, et avec probablement davantage d’événements secondaires comparativement à cette même dose », a commenté le Pr Hertzel Gerstein (Ontario, Canada). « Cet essai ambitieux, premier à comparer en face-face deux incrétinomimétiques, doit ouvrir la voie à d’autres essais comparatifs directs des bénéfices cardiovasculaires, a insisté le Pr Stephen Nicholls (Melbourne, Australie), investigateur principal de l’étude. Cela peut nous aider à améliorer encore le pronostic de nos patients. »

Insuffisance cardiaque : apport du sémaglutide oral

Le suivi à long terme de la cohorte de diabétiques de type 2 de l’étude Soul a également permis d’apprécier le bénéfice du sémaglutide oral sur le pronostic cardiaque : au début de l’année, cette étude, menée chez 9 650 sujets ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et/ou une maladie rénale chronique, a décrit que le traitement (14 mg/j) permettait de réduire la survenue des événements cardiaques indésirables majeurs de 14 % après quarante-huit semaines, comparativement au placebo. L’une des analyses post hoc initialement prévue visait à apprécier dans quelle mesure le sémaglutide pouvait aussi réduire les événements liés à l’insuffisance cardiaque pour les patients qui en étaient atteints – soit 2 229 patients, dont un quart à fraction d’éjection réduite. Dans les données présentées cette année, il existait bien un bénéfice en termes de prévention des événements liés à l’IC (hazard ratio : 0,78 [0,63-0,96]), majoritairement chez ceux ayant une fraction d’éjection préservée. Un bénéfice similaire à d’autres études ayant comparé le sémaglutide au placebo, que ce soit dans une population obèse sans diabète (étude Select(1)) ou dans une population de sujets diabétiques avec maladie rénale chronique (étude Flow(2)). Et il faut souligner que ces bénéfices sont observés chez ceux qui sont également traités par inhibiteurs du SGLT2 ou par antagonistes du récepteur aux minéralocorticoïdes, sans augmentation des événements indésirables graves. Ce qui soutient la possibilité d’initier le sémaglutide chez les diabétiques de type 2 éligibles ayant une insuffisance cardiaque.

1. Lincoff AM, et al. NEJM 2023;389:2221-32.

2. Perkovic V, et al. NEJM 2024;391:109-21.