Schizophrénie : des perspectives au-delà de l’approche dopaminergique

Plusieurs molécules ayant une affinité pour plusieurs familles de récepteurs pourraient être prochainement commercialisées. Récemment enregistrée aux États-Unis par la Food and Drug Administration, la lumatépérone, qui agit sur les systèmes dopaminergiques, sérotoninergiques et glutamatergiques, a une taille d’effet modérée mais une très bonne tolérance. La pimavansérine, elle, apparaît efficace sur la psychose parkinsonienne mais a été testée sans succès en traitement add-on de la schizophrénie.

D’autres approches ciblent les récepteurs muscariniques (notamment M1 et M4), qui régulent indirectement les niveaux de dopamine. La xanoméline, efficace sur les symptômes positifs et négatifs, a été approuvée aux États-Unis. L’emraclidine, ciblant plus spécifiquement M4, a en revanche montré des résultats contrastés en phase II. Sur le principe des amines traces, un groupe endogène d’amines dont on a découvert le rôle neurotransmetteur, des agonistes de leurs récepteurs spécifiques (TAAR) sont en développement : l’ulotaront a échoué en phase III, probablement en raison d’un effet placebo important, mais d’autres molécules comparables (ralmitaront) sont à l’étude.

À plus long terme, de nouvelles approches sont envisagées. «L’irrégularité de la neurotransmission dopaminergique à l’origine de la symptomatologie est liée à des perturbations dans les structures régulatrices afférentes, corticales et hippocampiques. Aussi, y aurait-il un intérêt à cibler les régions du déficit primaire plutôt que d’utiliser des bloqueurs D2 en aval ?», a commenté le Pr Pierre-Michel Llorca (psychiatre, CHU de Clermont-Ferrand) au cours de la session «Pipeline de la psychiatrie». Si des progrès ont lieu concernant la galénique ou les associations thérapeutiques, les difficultés sur la façon de stratifier les patients et l’absence de biomarqueurs fiables entravent l’émergence de preuves cliniques issues de nouvelles molécules.