Anxiété et dépression : arrivée annoncée des psychédéliques

C’est avec la vortioxétine (antagoniste des récepteurs 5-HT3, 5-HT7 et 5-HT1D, et agoniste des récepteurs 5-HT1B et 5-HT1A) que l’intérêt de cibler les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques est devenue évident : depuis, la modulation de l’action dopaminergique ou noradrénergique, notamment via les récepteurs 5-HT2A et 5-HT4, fait l’objet de nombreuses recherches.

L’activation du récepteur 5-HT4, important dans la régulation émotionnelle, conduit à la production de facteurs neurotrophiques. Le prucalopride, un agoniste de ce récepteur enregistré aux États-Unis dans le traitement de la constipation chronique, fait l’objet d’un repositionnement récent sur la base de plusieurs études encourageantes. Le récepteur 5-HT2A, quant à lui, est la cible des psychédéliques dans le cadre de psychothérapie assistée sous état modifié de conscience. 

La plus grande étude sur cette classe thérapeutique a été menée avec la psilocybine, qui a été comparée au placebo. Dans la dépression résistante, elle montre une efficacité durable de ce produit, avec 30% de rémission après une dose unique de 25 mg. Une autre étude a décrit que deux doses espacées de plusieurs semaines sont aussi efficaces qu’un traitement par escitalopram. Enfin, la psilocybine et le LSD ont montré une efficacité sur l’anxiété liée à la fin de vie. Aucun cas d’addiction ou de transition psychotique n’a été rapporté dans ces études. D’autres essais cliniques sont aujourd’hui menés dans le champ de la dépression non résistante, et dans les troubles bipolaires (psylocybine). 

Concernant les troubles anxieux, le LSD est prometteur dans le trouble anxieux généralisé et l’anxiété de fin de vie, et la psilocybine dans les TOC. Les études cliniques de phase II et III sont en cours et d’autres vont être conduites dans le stress post-traumatique. Il faut donc s’attendre à de véritables évolutions dans les prochaines années.

L’autre perspective repose sur l’effet antidépresseur rapide des modulateurs glutamatergiques. La kétamine, un antagoniste des récepteurs glutamatergiques NMDA (N-méthyl-D-aspartate), continue ainsi d’être étudiée dans le traitement de la dépression résistante. Le dextrométhorphane pourrait également y être repositionné, à condition d’être utilisé à des posologies élevées, et en association au bupropion, qui a un effet antidépresseur propre et qui permet d’éviter la dégradation hépatique du dextrométhorphane. Les données cliniques suggèrent une efficacité intéressante, comparativement au placebo. Enfin, des agonistes sérotoninergiques non hallucinogènes sont en développement préclinique.