Maladie de Parkinson : vers un avenir post-dopamine ?

La prise en charge de la maladie de Parkinson est-elle à l’aube d’une ère post-dopamine ? Contrairement à la maladie d’Alzheimer, qui connaît ses premiers traitements visant à freiner la progression de la maladie, il n’existe rien de tel pour l’instant dans la maladie de Parkinson. Pourtant, les pistes ne manquent pas… les déceptions non plus.

En 2022, le prasinézumab et le cinpanémab, deux anticorps monoclonaux ciblant l’alphasynucléine, protéine dont l’agrégation cérébrale est considérée comme un mécanisme clé de la maladie, obtenaient des résultats décevants lors d’études de phase II^(1,2). D’autres travaux se sont attachés à inhiber la phosphorylation de l’alphasynucléine, sans succès pour l’instant. En février, le vodobatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, s’avérait lui aussi sans efficacité pour enrayer la progression de la maladie de Parkinson chez des patients au stade précoce⁽³⁾.

Repositionnement de médicaments

Piste plus prometteuse, celle des agonistes du récepteur du GLP-1 (aGLP1), indiqués contre le diabète de type 2 – et, pour certains d’entre eux, contre l’obésité. Selon le Pr Pascal Dekinderen, de la clinique neurologique du CHU de Nantes, ces molécules pourraient avoir "un effet anti-inflammatoire sur le système nerveux central. Ces médicaments iraient se fixer sur des récepteurs spécifiques présents sur la microglie, c’est-à-dire les macrophages du cerveau, dont ils éteindraient l’activité pro-inflammatoire". 

Cette piste a été soulevée par des observations épidémiologiques, selon lesquelles les patients diabétiques traités par aGLP1 auraient un risque réduit de 62 % de développer une maladie de Parkinson, par rapport à ceux prenant d’autres antidiabétiques⁽⁴⁾. En 2025, une étude française de phase II, LixiPark, suggérait l’efficacité du lixisénatide pour ralentir la progression de la maladie chez des patients au stade précoce. Après un an de traitement, le score évaluant les symptômes moteurs (section 3 de la MDS-UPDRS, échelle de 0 à 132) présentait une stabilisation, alors qu’il avait progressé de 3,04 points sous placebo⁽⁵⁾.

Quelques mois plus tard, une équipe britannique obtenait, quant à elle, des résultats négatifs avec un autre aGLP1, l’exénatide⁽⁶⁾. À ce jour, les raisons de cette divergence demeurent méconnues, certains auteurs avançant la possibilité de différences de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique vis-à-vis de ces deux molécules. Si la piste des aGLP1 demeure d’actualité, la prochaine étape est en cours de réflexion, notamment quant au choix de la molécule. Le lixisénatide, du moins sous sa forme non associée, n’est plus commercialisé dans l’Union européenne depuis fin 2025.

Au-delà des aGLP1, le repositionnement de médicaments déjà commercialisés dans d’autres indications constitue une spécificité forte de la recherche contre la maladie de Parkinson. Ainsi, l’azathioprine, un immunosuppresseur, a récemment obtenu des résultats encourageants, bien que sans atteindre la significativité statistique quant à l’évolution des symptômes moteurs⁽⁷⁾. Par ailleurs, plusieurs études sont en cours pour évaluer l’efficacité de l’expectorant ambroxol, qui augmenterait l’activité de la bêtaglucocérébrosidase, enzyme dont une moindre concentration cérébrale est observée chez de nombreux patients.

Une physiopathologie mystérieuse

Comment expliquer les difficultés de la recherche, pourtant très active, à dénicher des médicaments agissant sur la progression de la maladie de Parkinson ? Tout d’abord parce que cette maladie n’est observée que chez l’homme, et que ses modèles animaux (souris, primate) ne s’en approchent que de manière très imparfaite. "Ce sont des pathologies purement humaines, très hétérogènes et qui mettent beaucoup de temps à se développer : en diagnostiquant au stade précoce, peut-être qu’on arrive déjà assez tard", explique Pascal Dekinderen.

Autre source de difficulté, la physiopathologie demeure mal connue. Longtemps perçue comme une maladie touchant exclusivement le système nerveux central, elle affecte aussi le système digestif, confirmant l’existence d’un axe intestin-cerveau. Outre la fréquence élevée de troubles digestifs, des corps de Lewy sont observés dans le système nerveux entérique de nombreux patients parkinsoniens. En 2019, le Danois Per Borghammer a émis l’hypothèse qu’il existerait deux sous-types de maladie de Parkinson, l’un prenant racine dans le système nerveux central, l’autre dans le système nerveux périphérique, avec progression vers l’autre compartiment via le nerf vague⁽⁸⁾.

Une prise en charge qui fait débat

Au-delà des nombreux traitements à l’étude, ceux déjà commercialisés continuent à susciter le débat parmi les neurologues. "Il y a eu des phénomènes cycliques, presque des modes, explique la Dre Fabienne Ory-Magne, du service de neurologie du CHU de Toulouse. En raison du risque de dyskinésie est d’abord apparue une phobie de la dopa. Puis avec les troubles du contrôle des impulsions [addictions au jeu et à l’alcool, hypersexualité, hyperphagie, achats compulsifs… dont plusieurs cas ont donné lieu à des actions en justice, NDLR], la dopamine a été réhabilitée, tandis que les agonistes dopaminergiques ont été mis au ban. Depuis récemment se pose la question de les réintégrer dans notre arsenal thérapeutique." 

Selon des données récentes du réseau NS-Park, les stratégies thérapeutiques semblent bien réparties parmi les patients français, avec 41 % d’entre eux sous dopamine, 31 % sous traitement alternatif (dont les agonistes dopaminergiques), 28 % sous association des deux⁽⁹⁾. Les neurologues français "continuent d’utiliser des agonistes dopaminergiques, mais probablement sans aller, comme on le faisait il y a vingt ans, à des doses très importantes", constate Fabienne Ory-Magne. "Il faut administrer ces médicaments à une dose raisonnable, savoir les utiliser et bien les surveiller."

1. Pagano G, et al. New England Journal of Medicine, 4 août 2022.
2. Lang AE, et al. New England Journal of Medicine, 4 août 2022.
3. Sarva H, et al. NPJ Parkinson’s Disease, 3 février 2026.
4. Brauer R, et al. Brain, 1^er octobre 2020.
5. Meissner WG, et al. New England Journal of Medicine, 4 avril 2024.
6. Vijiaratnam N, et al. Lancet, 22 février 2025.
7. Greenland JC, et al. Lancet Neurology, 1^er janvier 2026.
8. Borghammer P, Van Den Berge N. Journal of Parkinson’s Disease, 3 septembre 2019.
9. Lanore A, et al. CNS Drugs, 25 mai 2025.

Les autres articles de ce dossier :

-Protoxyde d’azote : une pratique festive qui inquiète les neurologues

-Troubles neurologiques fonctionnels : vers une meilleure reconnaissance ?

-Sclérose en plaques : avant la SEP clinique, la quête de la "phase invisible"

-Migraine : des traitements de fond encore peu prescrits

-Avec le réchauffement marin, l’émergence de nouvelles neurotoxines