Neuroprotection : une piste sérieuse contre la maladie de Parkinson ?

Trois principales approches de neuroprotection sont à l’étude dans la maladie de Parkinson. Tout d’abord, depuis que l’agrégation de l’alpha-synucléine (ASN) a été identifiée dans les corps de Lewy dans les années 1990, cette protéine est devenue une cible centrale de la recherche dans cette maladie. Parmi eux, l’immunothérapie passive via des anticorps anti-ASN est la piste la plus avancée : deux grandes études cliniques de phase II ont été publiées en 2022 mais ont toutes deux échoué à démontrer un bénéfice de l’anticorps testé – le cinpanémab dans Spark, le prasinézumab dans Pasadena. Cet échec s’explique principalement par le fait que ces études ont été menées à un stade débutant de la maladie, phase au cours de laquelle il est difficile de recruter des cohortes homogènes de patients (incertitude sur l’évolutivité). Les données en ouvert de l’étude Pasadena ont ensuite suggéré un potentiel ralentissement de la progression après quatre ans, une observation nécessitant confirmation. En décembre 2024, l’étude Padova, menée avec le prasinézumab versus placebo chez des patients ayant récemment initié un traitement symptomatique, a montré une tendance positive sur certains paramètres secondaires, sans atteindre la significativité sur la progression du handicap moteur. Devant ce « nouvel espoir déçu » rapporté par le Pr Philippe Damier (neurologue, CHU de Nantes) aux Journées de neurologie de langue française au cours de la session « Vers un traitement neuroprotecteur dans la maladie de Parkinson idiopathique ? », la taille d’effet modeste des anticorps thérapeutiques interroge : sont-ils aptes à pénétrer suffisamment le tissu cérébral ? D’autres se demandent même si l’ASN est la bonne cible. Selon certains, la propagation de l’ASN ne serait ni déterminante ni systématique, et leur toxicité réelle incertaine.

Agonistes des récepteurs GLP-1 : une piste métabolique prometteuse

Toujours dans le domaine de la neuroprotection, les arguments en faveur de la piste des agonistes des récepteurs GLP-1 sont nombreux. L’épidémiologie montre notamment que les sujets diabétiques ont davantage de risque de développer la maladie neurodégénérative, et que le traitement du diabète par des médicaments ciblant la voie du GLP-1 limite ce risque. De plus, les neurones de la substance noire expriment les récepteurs du GLP-1. « Si les données convergent pour soutenir le développement des agonistes du GLP-1R dans la maladie de Parkinson, les données cliniques ont été plus hétérogènes », a reconnu le Pr Wassilios Meissner (neurologue, CHU de Bordeaux). Les résultats des études cliniques sont « modérément encourageants », avec des effets au mieux modestes, à la limite de la significativité. Cependant, le lixisénatide a montré un effet moteur bénéfique dans le cadre d’un essai multicentrique récent. « Les données de l’étude multicentrique LixiPark, qui est menée actuellement en France, sont donc particulièrement attendues. » Elles permettront de confirmer la pertinence de cette voie et peut-être d’identifier des groupes spécifiques dans lesquels le traitement pourrait être plus spécifiquement efficace.

Enfin, le troisième pilier neuroprotecteur qui est exploré actuellement concerne le fer : on sait qu’il s’accumule dans la substance noire et que, présent en excès, il induit un stress oxydatif pouvant contribuer à la mort neuronale (ferroptose). La chélation du fer pourrait donc constituer une stratégie thérapeutique pertinente. Cependant, l’étude Fairpark-II, publiée fin 2022, a montré que si le taux de fer avait diminué dans la substance noire après 36 semaines de traitement par défériprone orale, les patients avaient présenté un déclin plus rapide des symptômes moteurs que ceux du groupe placebo. Ceci pourrait s’expliquer par la perturbation de la synthèse de dopamine, dépendante du fer. Ces résultats soulignent la complexité du rôle du fer dans la maladie et la nécessité d’approches thérapeutiques ciblées et personnalisées.