Obésité et diabète de type 2 : une avalanche de nouveaux traitements à l’ADA 2026

Egora : Quels sont, selon vous, les points saillants de ce congrès de l’ADA ?

Pr Patrice Darmon (AP-HM) : Tout d’abord, la présentation d’une nouvelle version du référentiel commun ADA/EASD¹ sur la prise en charge du DT2, dont la dernière datait de 2022². Outre l’accent mis à nouveau sur la prise en charge globale et centrée sur le patient, sur le rôle majeur du contrôle du poids, elle rappelle l’importance des modifications du mode de vie - alimentation équilibrée, activité physique adaptée et régulière, lutte contre la sédentarité, sommeil de qualité -, ainsi que de l’éducation thérapeutique.

Quant aux agents anti-hyperglycémiants, le référentiel confirme la place centrale des médicaments cardio et néphroprotecteurs, dont les inhibiteurs du SGLT2 (iSGLT2) et les simples ou doubles agonistes du récepteur du GLP1 (arGLP-1 et arGIP/GLP-1). Les experts insistent sur le fait qu’il faut aller rapidement vers une association de ces classes, dès lors qu’il s’agit d’optimiser la protection cardiovasculaire et rénale.

Autre point important, la nécessité de dépister précocement le DT2, afin de le prendre en charge au plus tôt. Une fois la maladie diagnostiquée, il est aussi nécessaire de bien phénotyper les patients, afin de s’assurer qu’il ne s’agit pas d’autre chose qu’un DT2, par exemple un diabète de type 1 (DT1) lentement évolutif ou un diabète monogénique.

Enfin, le nouveau référentiel insiste sur le dépistage des complications du diabète, bien au-delà des traditionnelles complications micro- et macrovasculaires. Il faut également penser aux troubles musculosquelettiques, aux maladies buccodentaires, à la santé mentale (dépression, anxiété, troubles des conduites alimentaires, détresse liée au diabète), à l’insuffisance cardiaque, aux hépatopathies métaboliques comme la MASLD et la MASH³, aux apnées du sommeil, etc. Et bien sûr, ne pas oublier de vérifier le statut vaccinal de ces patients, ce qui n’est pas toujours fait en pratique. Il s’agit donc d’élargir notre vision des complications. Si leur lien avec le diabète est bien connu, plusieurs d’entre elles ne figurent pas toujours dans notre ‘checklist’ en pratique.

Ce référentiel vous semble-t-il en accord avec la prise de position de la SFD de 2025, que vous avez coordonnées ?

Oui, il y a très peu de différences à vrai dire. La principale nuance a trait à l’emploi de la metformine, que les experts ADA/EASD ne considèrent pas comme obligatoire, une fois les modifications du mode de vie mises en place, et avant l’instauration d’un iSGLT2 ou d’un arGLP-1. En France, nous sommes encore un peu "traditionnalistes" à ce sujet. La metformine demeure un bon antidiabétique, peu coûteux, dont le profil de sécurité est bien connu, et qui est utile contre la résistance à l’insuline. De plus, le remboursement des autres antidiabétiques en France est souvent subordonné à la présence de metformine.

Toutefois, en plus de la metformine, nous [diabétologues français, ndlr] recommandons aussi d’ajouter d’emblée un iSGLT2 ou un arGLP1 en cas de risque cardiovasculaire élevé, de maladie cardiovasculaire ou rénale chronique, et ce quel que soit le niveau d’hémoglobine glyquée [HbA1c].

Ce congrès de l’ADA a été très riche en résultats positifs de phase 2 ou 3 de nouveaux arGLP-1. Quels sont selon vous les points à retenir ?

Il y a eu la présentation des résultats d’une étude de phase 2b avec un arGLP-1 injectable de prise mensuelle, le berobénatide, et c’est une première. C’est un agoniste simple, modifié par lipidation, ce qui accroît sa demi-vie à 15 jours. De plus, c’est un agoniste "biaisé", qui agit sur une voie effectrice du GLP-1, celle de l’AMP cyclique, plutôt que sur celle responsable de l’internalisation du récepteur, ce qui le rend censément plus puissant. Les premiers résultats chez des patients en situation d’obésité sans DT2 sont très encourageants en termes d’efficacité et de tolérance.

D’autres mono-agonistes sont en cours de développement, mais sous forme orale quotidienne. C’est le cas de l’orforglipron, qui a l’avantage d’être de nature non peptidique. Cela signifie qu’il n’est pas rapidement dégradé par l’estomac, et qu’il est donc sans contrainte de prise - contrairement au sémaglutide oral. L’orforglipron a obtenu des résultats très favorables, aussi bien dans l’obésité que dans le DT2. Par ailleurs, aucun signal de toxicité hépatique n’a été relevé. Ce qui est très rassurant, car d’autres gliprons ont vu leur développement interrompu à cause de cela.

Tout cela va conduire à simplifier le traitement, et à l’adapter aux besoins des patients. Certains préfèreront recevoir une piqûre de temps en temps, tandis que d’autres opteront pour un cachet tous les jours.

Autre voie de développement, les bi-, voire les triagonistes. Quels sont les principaux résultats présentés ?

Il y a eu ceux du survodutide, un biagoniste des récepteurs au GLP-1 et au glucagon. La stimulation de la voie du glucagon est intéressante car elle permet d’augmenter la dépense énergétique et l’oxydation des lipides, en plus de favoriser la satiété. Les résultats des études de phase 3 présentées au congrès sont très favorables. Dans l’étude Synchronyse-1, ce médicament a entraîné une perte de poids allant jusqu’à -13% [contre -5% sous placebo] à 76 semaines chez des patients en surpoids ou obésité sans DT2, avec un profil de tolérance proche des monoagonistes. Dans l’étude Synchronyse-MASLD, le survodutide a entraîné une diminution très significative du contenu graisseux du foie à 48 semaines chez des patients atteints d’une MASLD avec signes d’inflammation hépatique ou de fibrose, en plus d’améliorer les paramètres cardiométaboliques et hépatiques.

Mais le mastodonte parmi ces nouveaux médicaments, c’est un triple agoniste GLP1/GIP/glucagon appelé rétatrutide. Dans l’étude Transcend-T2D-1, menée sur des patients présentant un DT2 récemment diagnostiqué, ce traitement en monothérapie a permis de fortes baisses de l’HbA1c, jusqu’à -1,9% à 40 semaines, ainsi qu’une perte de poids de 15,3%, avec un profil de tolérance proche des monoagonistes. A noter que la perte de poids est toujours moins marquée en présence d’un DT2. Dans l’étude Triumph-1, menée sur des patients en surpoids/obésité mais non diabétiques, la perte de poids s’élevait jusqu’à 28,3% à 80 semaines avec la dose la plus forte (en per protocole). C’est un niveau jamais observé dans une étude de phase 3. Il y a même eu 45 % des patients sous rétatrutide 12 mg qui ont perdu au moins 30 % de leur poids, et 27 % au moins 35 % ! Au-delà de l’amélioration des paramètres cardiométaboliques, des sous-analyses de Triumph-1 montrent une réduction marquée des apnées du sommeil, ou encore de la douleur liée à une gonarthrose.

En termes de tolérance, le profil est celui, bien connu, des arGLP-1, avec quelques pourcents de patients qui arrêtent le traitement en raison d’effets gastrointestinaux. Mais deux éléments nouveaux émergent, et devront être explorés : d’une part, une petite augmentation des infections urinaires des voies basses chez les femmes ; d’autre part, des cas de dysesthésie, à savoir des sensations de brûlure et de picotement cutanés (déjà observés avec le sémaglutide à 7,2 mg).

Cette liste de nouveaux médicaments n’est pas exhaustive, et on peut aussi évoquer les résultats positifs du CagriSema, une association d’un arGLP-1 [le sémaglutide] avec un analogue de l’amyline [le cagrilintide]. Avec de tels médicaments, on monte d’un cran en termes de puissance, et on s’approche de plus en plus du niveau de la chirurgie bariatrique. A un tel niveau d’efficacité, il faudra encore plus faire attention à la perte musculaire, au risque de lithiase vésiculaire, aux carences en vitamines…

En France, le sémaglutide et le tirzépatide ne sont remboursés que depuis le 15 juin, au terme d’un long processus. Comment, selon vous, les autorités sanitaires pourront-elles gérer cet afflux de nouveaux médicaments anti-diabétiques et anti-obésité ? N’y a-t-il pas un risque d’ "embolie" ?

Cette décision de rembourser ces médicaments pour la perte de poids pour les cas les plus sévères, sur prescription réservée à certains spécialistes et après échec d’une prise en charge nutritionnelle bien conduite, est une excellente chose pour nos patients. Mais nous sommes aujourd’hui submergés de demandes de prise en charge !

L’afflux d’autant de nouveaux médicaments est une bonne nouvelle pour les patients, mais il risque de poser problème à la Haute autorité de santé (HAS). Les décisions ne seront pas simples à prendre, d’autant que ce sont des médicaments coûteux. Je pense qu’il faudra agir de manière "evidence-based", afin de privilégier ceux qui auront fait leurs preuves contre les complications de l’obésité et/ou du diabète. Aux Etats-Unis, on voit enfin une stagnation des courbes de prévalence de l’obésité, voire peut-être une légère décroissance selon certaines modélisations, et ce après plusieurs décennies à la hausse. Cela suggère que ces médicaments pourraient jouer un rôle majeur en santé publique.

Pour parvenir à des économies de santé à long terme, encore faut-il un investissement initial dans leur remboursement, mais il sera difficile d’ouvrir le remboursement à tous les nouveaux médicaments. Tout cela est très enthousiasmant, mais aussi un peu vertigineux, avec des défis majeurs en termes d’organisation des parcours de soins et de coûts liés.

*Le Pr Patrice Darmon déclare participer ou avoir participé à des interventions ponctuelles pour : Lilly, Sanofi, Novo Nordisk, Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Menarini, Abbott, Danone, Roche, Pfizer, Amgen, Insulet, Dexcom, UCB, Orkyn, LVL, et Asten Santé