Mucoviscidose : des avancées majeures, mais des questions nouvelles

22/01/2024 Par Muriel Pulicani
Maladies rares
L’élargissement de l’accès au traitement innovant Kaftrio dès deux ans, constitue un progrès essentiel. Mais ce traitement à vie pose de nouvelles questions notamment concernant les effets secondaires. En outre, la recherche se poursuit, notamment pour les patients non éligibles ou non répondeurs.

  "En dix ans, on a gagné dix ans d’espérance de vie !", s’est enthousiasmé Thierry Nouvel, directeur général de Vaincre la mucoviscidose, lors d’une visite de presse organisée par l’association au centre de ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM) de l’hôpital Necker-Enfants malades (AP-HP), le 4 décembre dernier. Depuis les années 1960, c’est même un gain de 40 ans d’espérance de vie qui a été enregistré. Ces progrès ont été permis par l’instauration, en 2002, du dépistage néonatal systématique et des CRCM (au nombre de 45 aujourd’hui) et par l’accélération des découvertes thérapeutiques depuis le début des années 2010. La dernière avancée en date est l’extension du Kaftrio (Vertex Pharmaceuticals) à différents profils de patients. Cette trithérapie d’élexacaftor, d’ivacaftor et de tézacaftor corrige les défauts de fonctionnement de la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR), qui gère les flux d’ions chlorure dans les cellules de muqueuses. Des mutations du gène CFTR entraînent un épaississement et une inflammation du mucus tapissant les bronches, le tube digestif, les canaux du pancréas ou du foie. Les principales conséquences sont des altérations de la fonction respiratoire (toux chronique, insuffisance respiratoire, infections bactériennes fréquentes…), des atteintes des intestins, du pancréas et du foie, mais aussi des risques d’ostéopénie ou d’ostéoporose, et des problèmes de fertilité. "La maladie se soigne mais ne se guérit pas", a souligné Thierry Nouvel, rappelant les difficultés rencontrées par les malades : prise quotidienne de nombreux médicaments, kinésithérapie plusieurs fois par semaine…   Un traitement de plus en plus précoce Pour limiter les atteintes de la pathologie sur l’organisme – et la qualité de vie – des sujets, la prescription du Kaftrio, initialement réservée aux patients de six ans ou plus porteurs d’au moins une mutation F508del du gène CFTR, a été élargie en 2023 en France aux enfants de deux à cinq ans porteurs de cette mutation et aux patients de six ans ou plus porteurs d’une de 177 mutations réputées répondeuses. Déjà en 2022, quelque 3 500 patients sur les 6 000 recensés dans l’Hexagone ont reçu le médicament, avec un gain moyen de volume expiré maximum/seconde (VEMS) de 10 points, selon Vaincre la mucoviscidose. La part de personnes éligibles pourrait passer de 50% à 72%. "J’espère que le médicament pourra être prescrit dès l’âge d’un an, voire dès le dépistage. Le plus tôt est le mieux", a plaidé la Pre Isabelle Sermet-Gaudelus, responsable de l’unité mucoviscidose à l’hôpital Necker. "Cependant, il y a énormément de questions, notamment sur les effets secondaires à long terme car c’est un traitement à vie. On voit chez certains patients des insomnies sévères, des dépressions sévères… Nous sommes particulièrement attentifs à la possibilité de prescrire dès deux ans car les organes comme les poumons et le cerveau ne sont pas complètement formés à cet âge."   Travaux dans la thérapie génique Autres limites : cette innovation n’est pas accessible aux patients ne produisant pas de protéine CFTR (au total, 2 100 mutations génétiques ont été identifiées dans la mucoviscidose) et aux greffés pulmonaires. "Vaincre la mucoviscidose finance pour 1 million d’euros par an pendant trois ans le programme Di-T-CAP [Dispositif de financement de la recherche, en complément de l’appel à projets] pour la création de consortium de recherche", a indiqué David Fiant, président de l’association. Plusieurs pistes sont explorées, principalement les thérapies géniques. Des essais cliniques débutent en Europe dans ce domaine. "Une des stratégies est l’utilisation de l’ARN messager, pour faire pénétrer dans l’organisme un correcteur du gène CFTR. Les essais aux États-Unis montrent que ce n’est pas toxique", a rapporté la Pre Sermet-Gaudelus, à l’origine d’une "biobanque" de mutations génétiques rares. D’autres stratégies sont à l’étude, comme l’édition du génome ou l’utilisation d’oligonucléotides anti-sens, qui a été couronnée de succès comme dans l’amyotrophie spinale. Pour les chercheurs et les soignants, le défi est de taille : malgré les progrès réalisés, l’âge médian au décès est de 40 ans.

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