Diabète de type 2 : les raisons de la glucotoxicité expliquées

Les patients insulinorésistants ont une diminution de la captation du glucose stimulée par l’insuline dans les muscles squelettiques et cardiaques, dans les adipocytes, le foie et le tube digestif. L’étiologie de cette insulinorésistance est complexe, faisant intervenir à la fois des facteurs génétiques et acquis. On sait que l’élévation chronique de la glycémie altère l’action de l’insuline : c’est ce qu’on appelle la glucotoxicité. En abaissant la glycémie, on améliore la sensibilité à l’insuline chez les diabétiques de type 2. Toutefois, les mécanismes moléculaires de cette glucotoxicité sont mal caractérisés. Ceci a conduit l’équipe de Ralph DeFronzo à examiner chez des sujets normaux ayant une tolérance au glucose normale, les effets de 3 jours d’hyperglycémie sur la captation du glucose, les activités enzymatiques, la signalisation de l’insuline et la O-GlcNAcyclation des protéines dans le muscle squelettique des sujets ayant ou non des antécédents familiaux de diabète de type 2. 35 sujets ayant une tolérance au glucose normale ont eu un clamp euglycémique au glucose marqué, une calorimétrique indirecte et des biopsies musculaires avant et après 3 jours de perfusion de sérum salé (n = 5) ou de glucose (n = 20, chez 10 patients ayant des antécédents familiaux et 10 patients n’ayant pas d’antécédents familiaux de diabète), cela afin de monter la glycémie de 0.45 g/l environ. Au début de l’étude, les patients ayant des antécédents familiaux de diabète avaient une oxydation du glucose stimulée par l’insuline inférieure ainsi qu’une captation totale du glucose inférieure mais une captation du glucose non oxydative et une production de glucose endogène basale similaires à celles de sujets n’ayant pas d’antécédents familiaux de diabète. Après 3 jours de perfusion de glucose et une élévation de la glycémie, la production basale de glucose endogène et l’oxydation du glucose ont augmenté alors que la captation du glucose non oxydative et la captation totale du glucose ont diminué en comparaison des valeurs basales et cela sans différences entre les sujets ayant des antécédents familiaux de diabète et ceux n’en ayant pas. L’hyperglycémie a doublé le contenu du muscle squelettique en glycogène et a altéré l’activation de la glycogène synthase, de la pyruvate déshydrogénase et d’Akt mais la O-GlcNAcyclation des protéines était inchangée. L’insulinorésistance s’est développée de manière similaire chez les sujets ayant ou non des antécédents familiaux de diabète après cette hyperglycémie chronique, sans augmentation de la O-GlcNAcyclation des protéines. En conclusion, la glucotoxicité au niveau du muscle squelettique responsable de l’insulinorésistance chez les diabétiques est liée à une diminution de la captation du glucose non oxydative, essentiellement par altération de l’activation de la glycogène synthase.