CRISPR, un nouvel outil de thérapie génique permettant de "booster" l’expression d’un gène pour pallier une haplo-insuffisance

L’expression d’un seul allèle n’est pas suffisamment compensée par l’allèle intact conduisant finalement à la diminution de l’expression du produit du gène, ce qui entraîne un phénotype pathologique. On estime que 660 gènes à l’origine de maladies humaines sont le résultat d’une haplo-insuffisance. C’est le cas en particulier d’un modèle de souris obèses où la perte de fonction sur 2 gènes Sim1 ou Mc4r est à l’origine d’une obésité. L’équipe de Christian Vaisse et de Nadav Ahituv, à San Francisco, a ciblé la copie fonctionnelle restante du gène haplo-insuffisant en utilisant l’activation médiée par CRISPR de modèles de souris hétérozygotes Sim1 et Mc4r afin d’éviter que ces souris deviennent obèses. Le ciblage du promoteur de Sim1 ou de son enhancer hypothalamique distant augmente l’expression depuis l’allèle fonctionnel endogène de manière tissu-spécifique et évite donc aux hétérozygotes Sim1 de devenir obèses. Afin d’évaluer le potentiel thérapeutique de cette activation médiée par CRISPR, les auteurs ont injecté un virus adéno-associé recombinant CRISPRa dans l’hypothalamus, ce qui permet de corriger le phénotype obèse des souris haplo-insuffisantes Sim1 et Mc4r. Ces résultats suggèrent donc qu’il est possible, grâce à CRISPR, d’up-réguler de manière endogène un gène haplo-insuffisant, ce qui pourrait offrir une stratégie pour traiter les maladies avec altération des dosages géniques.