L’architecture moléculaire de la thyroglobuline est maintenant connue

Elles contiennent de l’iode et sont synthétisées en partie à l’intérieur et en partie à l’extérieur des cellules thyroïdiennes. Une très volumineuse glycoprotéine dimérique, appelée thyroglobuline (dont chaque monomère identique a une masse de 330 000 daltons) sert de précurseur, d’échafaudage et de réservoir aux hormones thyroïdiennes. Dans un article paru dans Nature, une équipe internationale décrit pour la première fois la structure complète de la thyroglobuline humaine et identifie parmi les résidus aminoacides tyrosine ceux qui sont à l’origine de la synthèse des hormones thyroïdiennes. En effet, la synthèse des hormones thyroïdiennes à partir de la thyroglobuline se fait via l’iodination et le couplage de paires de tyrosine, puis par protéolyse de la thyroglobuline. La proximité des tyrosines dans la thyroglobuline permet la réaction de couplage mais, parmi toutes les tyrosines présentes dans la thyroglobuline, celles qui sont à l’origine de l’hormonosynthèse thyroïdienne n’étaient pas, jusqu’à maintenant, clairement identifiées. De plus, le fait qu’on ne connaissait pas, jusqu’à maintenant, la structure tridimensionnelle de la thyroglobuline avait empêché une compréhension du mécanisme de synthèse des hormones thyroïdiennes. Dans cet article, les auteurs présentent la structure de la thyroglobuline humaine à une résolution d’environ 3.5 Å déterminée par cryoélectromicroscopie. Ils ont identifié toutes les paires de tyrosine capables de synthétiser les hormones thyroïdiennes et les ont vérifiées par mutagenèse dirigée et production in vitro d’hormones thyroïdiennes dans des cellules HEK293. La proximité, la flexibilité et l’exposition aux solvants des tyrosines sont des caractéristiques clés des sites d’hormonogenèse. Ils ont transféré les sites de réaction depuis la thyroglobuline jusqu’à une paire donneur/accepteur de tyrosine qu’ils ont générée dans une protéine bactérienne liant le maltose et ont obtenu une production d’hormones avec une efficacité comparable à celle de la thyroglobuline.   Cette étude permet clairement de mieux comprendre la production et la régulation des hormones thyroïdiennes.