Lutte contre l’hypercholestérolémie : un petit ARN interférent ciblant la lipoprotéine (a) en essai de phase 1

La lipoprotéine (a) a un rôle évident dans les pathologies cardiovasculaires. Elle est synthétisée dans le foie et est composée d’une particule riche en cholestérol proche du LDL, attachée à l’apolipoprotéine (a) et à l’apolipoprotéine (B-100). L’apo (a) est codée par le gène LPA. La taille des particules de Lp(a) peut varier du fait de différences génétiques qui entraînent des variations dans le contenu et la composition du cœur lipidique. Les données épidémiologiques et génétiques ont suggéré qu’une augmentation de la Lp(a) jouait un rôle dans les maladies coronariennes et athéroscléreuses. Une réduction du taux de Lp(a) chez des sujets ayant des concentrations élevées pourrait diminuer les événements cardiovasculaires. On ne dispose pas réellement, ni avec les statines, ni avec la niacine ou les anticorps anti-PCSK9, de médicaments capables de réduire efficacement la Lp(a) d’où l’intérêt de produire des oligo-nucléotides anti-sens ou de petits ARN interférents pour cibler la Lp(a). C’est ce qu’a fait une équipe américaine en développant l’olpasiran, le premier petit ARN interférent de sa classe, synthétique, double-brin, conjugué à la n-acétylgalactosamine. Ce petit ARN interférent inhibe directement la traduction de l’ARN messager de Lp(a) dans les hépatocytes et réduit de manière importante les concentrations de Lp(a). Chez l’animal, en particulier chez la souris transgénique et chez le singe, l’opasiran réduit la Lp(a) de manière dose-réponse avec une réduction allant jusqu’à 80 % de la valeur basale après 5 à 8 semaines d’administration d’une dose unique. Dans un essai de phase 1, l’olpasiran a été administré chez l’homme avec une tolérance et une sécurité correctes après administration d’une dose unique et l’obtention d’une réduction de la concentration de Lp(a) de 71 à 97 %, les effets persistant pendant plusieurs mois après l’administration d’une dose de 9 mg ou plus. Les concentrations d’olpasiran dans le sang ont augmenté de manière proportionnelle à la dose administrée. Tous ces résultats valident l’approche d’utilisation de petits ARN interférents ciblant le foie afin de réduire de manière importante la Lp(a) chez des sujets ayant des concentrations élevées de LPp(a).