La pharmacogénomique pour mieux prescrire les agonistes du récepteur du GLP1

  L’efficacité et les effets secondaires des agonistes du récepteur du GLP1 varient selon les personnes. Les études humaines pharmacogénomiques de cette variation inter-individuelle peut apporter des éclairages biologiques sur l’action du médicament et fournir des biomarqueurs pour la prise de décision. Ceci a donc conduit une équipe internationale du consortium DIRECT à identifier les variants génétiques associés à la réponse glycémique aux agonistes du récepteur du GLP1. Il s’agissait d’une analyse génome entier chez des adultes ayant un diabète de type 2 traité par agonistes du récepteur du GLP1, dont l’HbA1c était ≥ 7 % et provenant de 4 cohortes d’observation prospective (DIRECT, PRIBA, PROMASTER et GoDARTS) et également de 2 essais cliniques randomisés (HARMONY phase 3 et AWARD). Le critère d’évaluation principal était la réduction d’HbA1c à six mois après le démarrage des agonistes du récepteur du GLP1. Les variants du récepteur du GLP1 ont été évalués puis une étude de l’association génome entier et des tests basés sur la génétique ont été réalisés. Un total de 4571 adultes a été inclus dans cette analyse dont 73 % étaient des européens blancs, 10 % des hispaniques et 7 % des indiens d’Amérique ou originaires de l’Alaska et 10 % étaient d’une autre origine. Environ 47 % des participants étaient des femmes. Les variations dans la réduction de l’hémoglobine glyquée sous agonistes du récepteur du GLP1 étaient associées à un variant rs6923761GàA (Gly168Ser) dans le gène du récepteur du GLP1 (GLP1R) (0.08 % ; IC 95 % = 0.04 – 0.12), de réduction de l’HbA1c inférieure par serine, p = 6 X 10^-5, et les variants de faible fréquence dans le gène ARRB1 (p = 6.7 X 10^-8), essentiellement liés au variant rs140226575Gà A (Thr370Met ; 0.25 % ± 0.06) de réduction d’hémoglobine glyquée supérieure par méthionine (p = 5.2 X 10^-6). Une taille de l’effet similaire pour ARRB1Thr370Met était observée chez les hispaniques et chez les indiens américains ou d’origine de l’Alaska qui avaient une fréquence supérieure de ce variant (6-11%) comparé aux populations européennes blanches. La combinaison de ces deux gènes identifiait 4 % de la population qui avaient une réduction supérieure de 30 % de l’hémoglobine glyquée en comparaison de 9 % de la population qui avaient une réponse moins bonne. Cette étude pharmacogénomique sur le génome entier des agonistes du récepteur du GLP1 apporte un nouvel éclairage biologique et clinique sur l’effet des agonistes du récepteur du GLP1. Sur le plan clinique si ce génotypage est disponible en routine, au moment de prescrire les sujets ayant un génotype ARRB1 avec des variants pourraient bénéficier d’un démarrage plus précoce des agonistes du GLP1.