Identification de variants rares de la leptine antagonisant le récepteur de la leptine et responsable d’une obésité à début précoce

Une équipe allemande publie dans N Engl J Med un travail portant sur un variant de la leptine, antagonisant l’effet de la leptine normale sur le récepteur de la leptine et responsable d’une hyperphagie, d’une obésité sévère et de concentrations élevées de leptine. On sait que la leptine est une protéine produite par le tissu adipeux qui sert de signal pour indiquer la quantité de tissu adipeux au cerveau. Lorsque les niveaux de leptine sont bas, une réponse comportementale, métabolique et endocrine se met en place pour restaurer et préserver les réserves énergétiques. La leptine agit en se liant au récepteur de la leptine où il active la phosphorylation de STAT3. Le déficit congénital en leptine est une pathologie autosomique récessive responsable d’une obésité sévère à début précoce par mutation du gène de la leptine. 21 variants distincts ont été décrits jusqu’à présents. La plupart de ces variants sont à l’origine de défaut dans la production ou la sécrétion de la leptine, ce qui entraîne un déficit hormonal complet. Quelques variants ont une liaison anormale aux récepteurs, ce qui produit une dysfonction hormonale. Les auteurs de ce nouvel article décrivent le cas de deux enfants, sans lien de parenté, l’un âgé de 14 ans et l’autre de 2 ans, qui avaient des caractéristiques de dysfonction de la leptine puisqu’ils avaient une hyperphagie intense, une altération de la satiété et une obésité à début précoce très sévère. Les variants identifiés chez ces enfants étaient nouveaux et ce qui était surprenant, c’est que les patients avaient tous les deux des concentrations élevées de leptine circulante. Les deux étaient homozygotes pour un variant dont la caractérisation in vitro a montré sur des cellules HEK293 exprimant le récepteur de la leptine qu’il était capable de se lier au récepteur de la leptine mais n’entraînait quasiment pas de signalisation au-delà du récepteur. Surtout, en présence de leptine normale, les variants agissaient comme des antagonistes compétitifs. Un traitement à base de leptine recombinante a été initié, à fortes doses d’abord puis progressivement moindres, permettant aux deux patients d’obtenir un poids quasi normal. Les patients ont développé des anticorps anti-leptine, heureusement sans effet apparent sur l’efficacité du médicament. Il s’agit donc d’une nouvelle cause, exceptionnelle certes, d’obésité qui met en lumière un autre aspect physiopathologique des interactions entre la leptine, son récepteur et l’obésité.