Activation des récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G par un agoniste intracellulaire

En plus des agonistes orthostériques, de nombreux modulateurs allostériques ont été générés et des études préalables ont identifié différentes poches de liaison allostériques. La plupart des agonistes activent plusieurs voies de signalisation. Comme certains de ces signaux induisent des effets pharmacologiques non désirés, des agonistes biaisés qui activent préférentiellement un transducteur intracellulaire ont le potentiel d’augmenter l’impact thérapeutique en diminuant les effets secondaires. Les agonistes biaisés se lient généralement dans la portion extracellulaire du récepteur alors que certains agonistes se lient du côté intracellulaire du récepteur et semblent avoir la possibilité de moduler certaines voies de signalisation préférentiellement à d’autres voies, sans modification du récepteur dans sa portion extracellulaire. Une équipe japonaise rapporte la structure, en microscopie électronique, d’un complexe de Gs et du récepteur de type 1 de la PTH lié à un agoniste du récepteur de la PTH, appelé PCO371. PCO371 se lie au récepteur de la PTH au niveau de sa poche intracellulaire et interagit directement avec Gs. Le mode de liaison de PCO371 entraîne un réarrangement de la région intracellulaire vers la conformation active du récepteur de la PTH sans propagation du signal allostérique comme c’est le cas quand l’effet est induit au niveau extracellulaire. PCO371 stabilise la conformation de l’hélice transmembranaire 6 qui facilite la liaison à la protéine G plutôt qu’aux β-arrestines. De plus, PCO371 se lie dans une poche intracellulaire très conservée, activant 7 des 15 récepteurs couplés aux protéines G de la classe B1. Cette étude est importante car elle identifie une nouvelle poche intracellulaire de liaison d’un agoniste conservé dans différents récepteurs et explique donc les effets thérapeutiques de PCO371, un agoniste du récepteur de PTH non peptidique qui a une activité PTH mimétique in vivo après administration orale.