L’inclisiran, un ARN interférent ciblant l’ARN messager de PCSK9, est efficace chez les patients à risque cardiovasculaire élevé présentant un LDL cholestérol élevé

Les petits ARN interférents (small interfering RNAS, siRNAs) empêchent de manière sélective et catalytique la traduction des ARNm complémentaires cibles et cela de manière « séquence-spécifique ». L’inclisiran est une molécule d’ARN interférent de synthèse, capable d’inhiber l’ARN spécifique de PCSK9. Une récente publication dans le N Engl J Med a rapporté, chez des volontaires sains, que ce produit, après administration unique, était efficace sur la concentration de PCSK9 et de LDL-cholestérol pendant plus de 80 jours.

Une équipe anglaise publie maintenant les résultats chez des patients à haut risque cardiovasculaire avec LDL cholestérol élevé. Il s’agit d’une étude de phase 2, multicentrique, en double insu versus placebo, durant laquelle des doses plus ou moins élevées d’inclisiran ont été administrées par voie sous-cutanée, soit en injection unique, soit en injections répétées (une injection à J0 et une injection à J90). Les patients ont ainsi reçu soit une dose unique de placebo, soit une dose unique de 200, de 300 ou de 500 mg d’inclisiran, soit deux doses (au jour 1 et au jour 90) de placebo ou deux doses d’inclisiran de 100, 200 ou 300 mg chacune. Le critère d’évaluation principal était la variation du LDL cholestérol à 180 jours. 501 patients ont été randomisés. Les patients qui ont reçu l’inclisiran ont eu une réduction dose-dépendante de PCSK9 et du LDL cholestérol. Ainsi, au 6^ème mois, la réduction moyenne du LDL allait de 27.9 à 41.9% après une dose unique d’inclisiran et de 35.5 à 52.6% après deux doses (P<0.001 pour toutes les doses en comparaison du placebo). C’est le schéma à deux doses de 300 mg d’inclisiran (une dose à J0, puis une dose à J90) qui était associé à la réduction la plus importante du LDL cholestérol : 48% des patients qui avaient reçu ces deux doses avaient un LDL cholestérol inférieur à 0.5 g/l (1.3 mmol/l) au jour 180. Au jour 240, le PCSK9 et le LDL cholestérol étaient encore significativement inférieurs à la valeur basale et cela quels que soient les schémas d’administration de l’inclisiran. Des effets secondaires sérieux sont survenus chez 11% des patients qui avaient reçu l’inclisiran et chez 8% des patients qui avaient reçu du placebo. Une réaction au niveau du site d’injection a été observée chez 5% des patients qui avaient reçu des injections d’inclisiran. Cette étude menée cette fois chez des patients à risque cardiovasculaire élevé et dont le LDL est augmenté confirme la remarquable efficacité sur les concentrations de PCSK9 et de LDL cholestérol et surtout son caractère très prolongé après administration unique.