Les récepteurs de l’adiponectine ont une activité enzymatique propre

Depuis sa découverte, en 1995, l’adiponectine, une hormone provenant du tissu adipeux, a fait l’objet d’un intérêt croissant pour son rôle dans la régulation du métabolisme du glucose et des lipides.

L’adiponectine agit par l’intermédiaire de deux récepteurs transmembranaires, le récepteur de l’adiponectine de type 1 (adipoR1) et le récepteur de l’adiponectine 2 (adipoR2), qui vont transduire les signaux de l’adiponectine dans différents tissus cibles comme le foie, le cœur, le rein et le pancréas. Jusqu’à maintenant, on ne connaissait pas la manière dont ces récepteurs propageaient les divers effets physiologiques attribués à l’adiponectine. C’est maintenant chose faite grâce à un article publié dans Nature, montrant que les récepteurs de l’adiponectine ont une activité enzymatique inhérente, de type céramidase, enzyme qui module le métabolisme en hydrolysant les céramides lipidiques afin de produire deux autres molécules de signalisation, la sphingosine et un acide gras libre. La cristallisation des deux sous types de récepteurs adipoR1 et adipoR2 montrent une architecture commune avec les mêmes 7 domaines transmembranaires, comportant de vastes cavités inoccupées et un site de liaison zinc à l’intérieur du 7^ème domaine transmembranaire. Dans cet article, les auteurs montrent que la structure cristalline de l’adipoR2 est liée à une molécule d’acide gras libre et que l’adipo R2 possède une activité céramidase basale qui est stimulée par l’adiponectine. En stimulation dynamique moléculaire, les chaines latérales des résidus coordonnant le zinc se réarrangent rapidement afin de favoriser l’attaque nucléophilique d’un ion hydroxyde lié au zinc au niveau d’un amide carbonyle du céramide. De plus, les auteurs proposent une structure cristalline révisée de l’adipoR1 avec une architecture à 7 domaines transmembranaires, qui est clairement distincte de l’adipoR2. Dans cette structure, il n’y a pas d’acide gras libre et la poche de liaison de la céramide et le site catalytique putatif du zinc sont exposés au feuillet interne de la membrane cellulaire. L’adipoR1 possède aussi une activité céramidase intrinsèque. Tout ceci suggère que ces deux structures distinctes pourraient représenter des étapes clés dans l’activité enzymatique des récepteurs de l’adiponectine. Une application thérapeutique potentielle de cette découverte serait d’être capable de stimuler les voies de signalisation en aval de l’adiponectine pour prévenir le développement de l’insulino-résistance et le diabète de type 2.