Les organoïdes vasculaires : un bon modèle pour étudier la vasculopathie diabétique

Le diabète est une cause majeure de cécité, d’insuffisance rénale, de pathologie cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral et d’amputation. Toutes ces complications sont souvent en relation avec des altérations vasculaires, en particulier un épaississement de la membrane basale et une perte des cellules vasculaires. Le diabète altère également les fonctions des cellules endothéliales et perturbe les communications entre les cellules endothéliales et les péricytes. Cependant, on connaît mal comment la dysfonction des cellules endothéliales et/ou des péricytes conduit à l’atteinte vasculaire du diabète.

Une équipe autrichienne a développé un organoïde de vaisseaux sanguins humains, tridimensionnel, qui s’est auto-organisé à partir de cellules souches pluripotentes. Ces organoïdes vasculaires humains contiennent des cellules endothéliales et des péricytes qui se sont auto-assemblés dans des réseaux capillaires enveloppés par une membrane basale. Ces organoïdes vasculaires humains, transplantés chez des souris, forment un arbre vasculaire perfusé stable avec des artères, des artérioles et des veinules. L’exposition des organoïdes vasculaires à l’hyperglycémie et aux cytokines inflammatoires in vitro induit l’épaississement de la membrane basale vasculaire. Les vaisseaux sanguins humains exposés in vivo à un milieu diabétique chez la souris miment également les modifications microvasculaires observées chez les patients diabétiques. Ils ont ensuite testé, sur ces organoïdes, l’effet d’un certain nombre de médicaments : les divers traitements du diabète n’ont pas d’effet ! En revanche, en bloquant différentes voies de signalisation, susceptibles d’être impliquées dans les complications vasculaires diabétiques, ils ont obtenu des résultats plus intéressants, en particulier avec l’inhibiteur de la gamma-secrétase DAPT qui s’accompagne d’un effet sur l’organoïde vasculaire, ce qui les a amenés à essayer d’identifier la cible de DAPT, en particulier en bloquant DLL1 et DLL4 ainsi que NOTCH1 et NOTCH3 qui sont très exprimés dans les vaisseaux sanguins. Le blocage de DLL4 et de NOTCH3 empêche l’épaississement de la membrane basale vasculaire. Ainsi, les organoïdes vasculaires humains dérivés de cellules souches humaines récapitulent la structure et la fonction des vaisseaux sanguins humains et sont des systèmes très intéressants pour modéliser et identifier les régulateurs de la vasculopathie diabétique.