Le glucagon stimule la néoglucogenèse en favorisant la lipolyse hépatique via le récepteur 1 de l’inositol triphosphate

Cependant, des antagonistes du glucagon certes abaissent la glycémie mais augmentent les enzymes hépatiques sans qu’on sache réellement pourquoi. Par ailleurs, un agoniste double du récepteur du GLP1 et du récepteur du glucagon augmente la dépense énergétique et favorise la perte de poids, entraînant une réduction de la glycémie. Ces différents éléments suggèrent donc que le glucagon pourrait favoriser l’oxydation de la graisse mitochondriale hépatique en plus de ses effets sur la stimulation de la gluconéogenèse hépatique. Le glucagon stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse hépatique et l’effet sur la production hépatique de glucose et l’oxydation mitochondriale est mal compris. L’équipe de Gérald Shulman à Yale montre dans un article de Nature que le glucagon stimule la gluconéogenèse hépatique en augmentant l’activité de la triglycéride lipase adipocytaire hépatique, l’activité de la lipolyse intra-hépatique, le contenu en acétyl-CoA hépatique et le flux de pyruvate carboxylase tout en augmentant l’oxydation de la graisse mitochondriale. Tous ces effets sont médiés par la stimulation du récepteur 1 de l’inositol triphosphate (INSP3R1). Chez le rat et chez la souris, l’augmentation physiologique chronique de la concentration de glucagon augmente l’oxydation mitochondriale de la graisse hépatique et corrige la stéatose hépatique et l’insulinorésistance induite par l’alimentation. Toutefois, ces effets d’un traitement chronique par le glucagon sont abrogés chez les souris invalidées pour le gène de l’INSP3R1. Tous ces éléments suggèrent donc que INSP3R1 pourrait représenter une cible pour les traitements visant à corriger la stéato-hépatopathie non alcoolique et le diabète de type 2.