Le basdrostat, un inhibiteur sélectif de l’aldostérone synthase, premier d’une nouvelle classe d’antihypertenseurs

07/03/2023 Par Pr Philippe Chanson
Cardio-vasculaire HTA Endocrinologie-Métabolisme
Les antagonistes du récepteur de l’aldostérone, comme la spironolactone, sont largement utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle, en particulier l’hypertension artérielle résistante. Les inhibiteurs de la synthèse de l’aldostérone (inhibiteurs de l’aldostérone synthase) pourraient aussi représenter une nouvelle classe d’antihypertenseurs, utile en cas de résistance aux traitements antihypertenseurs par leur mode d’action différent mais conduisant lui aussi à une réduction de l’effet de l’aldostérone.

  Le baxdrostat est un inhibiteur de l’aldostérone synthase intéressant car il est très sélectif, ce qui est essentiel pour que l’effet soit limité à l’inhibition de la synthèse d’aldostérone et n’interfère pas avec la synthèse du cortisol. En effet, la 11β-hydroxylase, qui est l’enzyme nécessaire à la synthèse du cortisol, a une similarité de séquence de 93 % avec l’aldostérone synthase, ce qui a limité, jusqu’à la mise au point du baxdrostat, le développement d’antagonistes de l’aldostérone synthase spécifique. Dans des études précliniques et dans des études de phase 1, le baxdrostat a montré une sélectivité de 100 pour 1 pour l’inhibition de l’aldostérone synthase et a montré qu’à plusieurs dosages, ce médicament était capable de diminuer la concentration d’aldostérone sans influencer les taux de cortisol sanguins. Dans le N Engl J Med ont été publiés les résultats d’une étude multicentrique versus placebo, contrôlée, dans laquelle des patients avec hypertension résistante et une pression artérielle ≥ 130/80 mmHg ou qui recevaient des doses stables d’au moins 3 antihypertenseurs dont un diurétique, ont reçu soit le baxdrostat à la dose de 0.5, 1 ou 2 mg, une fois par jour, soit du placebo, et cela pendant 12 semaines. 248 patients ont fini l’étude. Les variations dose-dépendantes de la pression artérielle systolique étaient de -20.3 mmHg avec la dose de 2 mg de baxdrostat, -17.5 mmHg avec la dose de 1 mg et -12.1 mmHg avec la dose de 0.5 mg de baxdrostat alors qu’elle était de -9.4 mmHg sous placebo. Les différences de variation de pression artérielle systolique entre le groupe 2 mg et le placebo étaient de -11 mmHg (IC 95 % = -16.4 à -5.5 ; p < 0.001) et la différence de variation entre le groupe 1 mg et le placebo était de -8.1 mmHg (-13.5 à -2.8 ; p = 0.003). Aucun décès n’est survenu, aucun effet secondaire grave attribuable au baxdrostat n’a été observé et il y a eu 2 cas d’insuffisance surrénalienne. L’augmentation de la kaliémie liée au baxdrostat, ≥ 6 mmol/l, est survenue chez 2 patients mais ces hyperkaliémies ne sont pas réapparues après l’arrêt et la réintroduction du médicament. Chez les patients ayant une hypertension artérielle résistante et qui reçoivent du baxdrostat, on observe une réduction dose-dépendante de la pression artérielle. Reste maintenant à savoir si les effets indésirables observés, même s’ils sont très minoritaires, permettront une diffusion à large échelle de ce nouvel antihypertenseur.

 
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