Inceptor, un nouveau régulateur de la signalisation de l’insuline dans les cellules β du pancréas

Une équipe allemande a en effet identifié un régulateur des cellules β du pancréas, jusque-là inconnu, capable d’inhiber la signalisation du récepteur de l’insuline et du récepteur de l’IGF1 dans les cellules β, inhibiteur qu’ils ont dénommé insulin-inhibitory-receptor (inceptor) et qui est codé par le gène lir. Cet inceptor contient un domaine extracellulaire riche en cystéine qui a des similarités avec le récepteur à l’insuline et le récepteur à l’IGF1 et un domaine récepteur en mannose-6-phosphate comme celui du récepteur de l’IGF2. Les souris invalidées qui sont dépourvues d’inceptor (lir-/-) ont des signes d’hyperinsulinémie et d’hypoglycémie et meurent quelques heures après la naissance. Les analyses moléculaires et cellulaires des pancréas de ces souris lir-/- embryonnaires et postnatales montrent une augmentation de l’activation du récepteur de l’insuline et du récepteur de l’IGF1 au niveau du tissu pancréatique, conduisant à une augmentation de la prolifération et de la masse des cellules β. De même, une invalidation inductible spécifique des cellules β chez des souris adultes et dans des îlots de Langerhans ex vivo produit une augmentation de l’activation du récepteur de l’insuline et du récepteur de l’IGF1 ainsi qu’une augmentation de la prolifération des cellules β, améliorant la tolérance au glucose in vivo. D’un point de vue mécanistique, l’inceptor interagit avec le récepteur de l’insuline et le récepteur de l’IGF1 et facilite l’endocytose médiée par la clathrine nécessaire à la désensibilisation de ces deux récepteurs. En bloquant cette interaction physique avec des anticorps monoclonaux contre le domaine extracellulaire de l’inceptor, on obtient une rétention de l’inceptor et du récepteur de l’insuline au niveau de la membrane cytoplasmique, ce qui maintient l’activation du récepteur de l’insuline et du récepteur de l’IGF1 dans la cellule β. Tous ces éléments permettent de conclure que l’inceptor protège les cellules β insulino-sécrétrices de l’activation constitutive et identifient l’inceptor comme une cible moléculaire potentielle pour la sensibilisation du récepteur à l’insuline et du récepteur de l’IGF1 et pour le traitement du diabète.