Identification de variants génétiques causals et de cibles thérapeutiques pour le diabète de type 1

Le diabète de type 1 (DT1) est caractérisé par une attaque auto-immune avant la progression manifeste vers le DT1, offrant une opportunité pour la prévention.   Définir les variants génétiques contribuant au risque de DT1 et comment ils perturbent les voies immunitaires pourrait affiner les cibles thérapeutiques et mieux caractériser leur rôle dans l'initiation et la progression de la maladie, offrant ainsi de meilleures opportunités d'intervention sûre et efficace et, permettre, in fine une prévention efficace du DT1. Environ 60 régions génomiques ont été associées au risque de DT1 chez les individus d'ascendance européenne. Cependant, on en sait moins sur les individus d'ascendance non-européenne, malgré l'augmentation récente des diagnostics de DT1 dans ces populations moins étudiées. De plus, les mécanismes sous-jacents à la plupart des associations de DT1 sont inconnus. S’il a été mis en évidence que des variants crédibles du DT1 sont les plus fortement enrichis en activateurs lymphocytaires et thymiques, la résolution des variants causals, leur mise en correspondance avec les gènes et la détermination des mécanismes restent un défi. Une équipe américaine et britannique publie dans le numéro de Nature Genetics de juillet 2021 l'étude génétique la plus vaste et la plus diversifiée du DT1 à ce jour, portant sur 61 427 participants, mettant en évidence 78 régions significatives à l'échelle du génome (P < 5 × 10⁻⁸), dont 36 qui sont nouvelles. Ils définissent des ensembles crédibles de variants associés au DT1 et montrent qu'ils sont enrichis en chromatine accessible aux cellules immunitaires, en particulier aux cellules T effectrices CD4+. À l'aide du profilage de l'accessibilité de la chromatine des cellules T CD4+ de 115 individus, ils sont parvenus à cartographier les loci du trait quantitatif d'accessibilité de la chromatine et à identifier cinq régions où les variants de risque de DT1 co-localisent avec les loci du trait quantitatif d'accessibilité de la chromatine. Ils mettent en évidence que le variant rs72928038 dans BACH2 est un variant candidat causal de DT1 conduisant à une diminution de l'accessibilité de l'amplificateur et de l'expression de BACH2 dans les cellules T. Enfin, ils hiérarchisent les cibles médicamenteuses potentielles en intégrant des preuves génétiques, des cartes génomiques fonctionnelles et des interactions protéine-protéine immunitaires, identifiant 12 gènes impliqués dans le DT1 et ciblés dans des essais cliniques pour les maladies auto-immunes. Ces résultats fournissent un paysage génomique élargi pour le DT1.