Hypercholestérolémie familiale homozygote : forte baisse du LDL cholestérol sous évinacumab

L’hypercholestérolémie familiale homozygote est caractérisée par une pathologie cardiovasculaire précoce liée à des concentrations très élevées de LDL cholestérol. Cette maladie est en rapport avec des variants génétiques à l’origine d’une quasi-absence (deux allèles « nuls ») ou d’une diminution (un seul allèle « nul ») de l’activité du récepteur du LDL. Les traitements habituels comme les statines et les inhibiteurs de PCSK9 agissent en augmentant l’expression du LDL récepteur, ils ont donc malheureusement peu d’efficacité chez les patients qui ont 2 allèles « nuls ». A l’inverse de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, les variants perte de fonction du gène codant pour l’angioprotéine like 3 (ANGPTL3) sont associés à une hypolipidémie et à une protection vis-à-vis des maladies cardiovasculaires. Ceci a donc conduit à développer un anticorps monoclonal anti-ANGPTL3, l’évinacumab, qui pourrait avoir un bénéfice chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote. Les résultats d’une étude en double insu versus placebo de phase 3 sont publiés dans le New England Journal of Medicine. Il s’agissait d’une étude randomisée dans laquelle 65 patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote et traités par hypolipémiant de manière stable ont reçu soit une perfusion intraveineuse d’évinacumab (à la dose de 15 mg/kg de poids) toutes les 4 semaines, soit du placebo. Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage du LDL-cholestérol entre la valeur basale et la valeur à la 24ème semaine. Le LDL cholestérol basal moyen dans les 2 groupes était de 2.55 g/l malgré le fait que les patients recevaient des doses maximales de traitement hypolipémiant. A 6 mois, les patients du groupe évinacumab avaient une réduction relative du LDL cholestérol de 47.1 % par rapport à leur valeur basale alors que les patients du groupe placebo avaient une augmentation de 1.9 %, donnant une différence moyenne entre les 2 groupes de 49 points de pourcentage (IC 95 % = -65 à -33.1, p < 0.001). La différence absolue moyenne de LDL cholestérol entre les groupes était de -1.32 g/l (-1.75 à -0.88, p < 0.001). Le LDL cholestérol était inférieur dans le groupe évinacumab en comparaison du groupe placebo chez les patients ayant des variants responsables d’une absence d’activité du LDL récepteur (variant nul/nul) (-43.4 % versus +16.2 %) et chez ceux qui avaient des variants responsables d’une diminution de l’activité (variant non nul) (-49.1 % versus -3.8 %). Les effets secondaires étaient similaires dans les 2 groupes. Chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote et qui reçoivent des doses maximales d’hypolipémiant, la réduction du LDL cholestérol, par rapport à la valeur basale dans le groupe évinacumab en comparaison de la petite augmentation dans le groupe placebo, est donc responsable d’une différence, entre les groupes, majeure de 49 points de pourcentage.