Génération in vitro d’ovogonies humaines à partir de cellules souches pluripotentes

Il a déjà été possible, chez la souris, à partir de cellules souches pluripotentes, de récapituler la gamétogenèse et d’obtenir des cellules proches des cellules germinales primordiales contribuant à une spermatogenèse après transplantation dans les testicules, et à une ovogenèse après agrégation de ces cellules germinales souches avec des cellules ovariennes embryonnaires après transplantation dans la région ovarienne ou après culture appropriée. Une équipe japonaise, rapporte maintenant, dans le dernier numéro de Science, la génération in vitro d’ovogonies humaines à partir de cellules souches pluripotentes (1). Des cellules souches pluripotentes humaines ont été transformées en cellules germinales primordiales puis ont été progressivement différenciées en ovogonies à l’occasion d’une culture in vitro très prolongée (pendant environ 4 mois) à l’intérieur d’ovaires xénogéniques reconstitués à partir de cellules somatiques d’ovaires embryonnaires de souris. Ces ovogonies, dérivées des cellules germinales primordiales, ont toutes les caractéristiques d’une reprogrammation épigénétique : déméthylation de l’ADN tout le long du génome, empreinte et extinction des méthylations aberrantes de l’ADN des cellules souches pluripotentes. Elles acquièrent finalement un état précédant immédiatement la recombinaison méiotique. De plus, le chromosome X inactivé subit une déméthylation progressive et une réactivation, quoique partielle. Ces résultats montrent que dans l’espèce humaine, il est possible à partir de cellules souches pluripotentes d’obtenir une lignée germinale, ce qui constitue un pas décisif dans la gamétogenèse humaine in vitro. Comme l’indique un éditorial associé (2), un certain nombre de questions fondamentales restent à clarifier avant de savoir si ces cellules germinales obtenues in vitro pourront être utilisées pour la reproduction assistée humaine, notamment parce que la qualité de ces cellules n’a été que partiellement appréciée par les caractérisations moléculaires de l’étude, la preuve fonctionnelle ultime étant la génération d’une descendance. Un programme épigénétique correct au cours de la gamétogenèse est crucial pour l’embryon et représente un défi pour la gamétogenèse in vitro. Enfin lorsque les ovocytes ou les spermatozoïdes obtenus in vitro pourront être utilisés, est-ce que le produit aura le même statut éthique et légal qu’un embryon naturellement conçu ? Toutes ces questions devront être résolues avant de pouvoir utiliser ces techniques pour obtenir des gamètes in vitro en vue d’une assistance médicale à la procréation.