Comment les anticorps anti-récepteurs de la TSH agissent au niveau du récepteur de la TSH dans la maladie de Basedow

Utilisant une technique de cryo-électro-microscopie, des chercheurs américains ont déterminé les structures du récepteur de la TSH actif et inactif. Lorsque le récepteur de la TSH est inactif, le domaine extracellulaire est proche de la membrane cellulaire. La TSH se lie au récepteur de la TSH et modifie l’orientation du domaine extracellulaire en le verticalisant, ce qui entraîne des chocs stériques entre un glycan hormonal conservé et la membrane cellulaire bi-couches. Travaillant sur un auto-anticorps stimulant le récepteur de la TSH provenant d’un patient ayant une maladie de Basedow, ces chercheurs montrent que l’anticorps stimulant bloque lui aussi le domaine extracellulaire du récepteur de la TSH en position verticale, ce qui a pour effet d’activer en permanence le récepteur. En effet, cette réorientation du domaine extracellulaire transduit un changement conformationnel dans un des domaines de la portion transmembranaire à 7 domaines. La rotation du domaine extracellulaire du récepteur de la TSH vis-à-vis de la bi-couche membranaire est suffisante pour l’activation du récepteur. Ce mécanisme est sans doute partagé par d’autres récepteurs aux hormones glycoprotéiques voire pourrait aussi s’étendre à d’autres récepteurs couplés aux protéines G ayant des domaines extracellulaires importants. A l’inverse, un anticorps bloquant, comme on le voit aussi au cours de la maladie de Basedow, empêche le domaine extracellulaire de se mettre en position verticale et bloque le récepteur de la TSH dans une orientation inactive.