Le mécanisme d’action de la metformine enfin révélé !

La metformine est l’un des traitements du diabète de type 2 le plus efficace car elle diminue la production hépatique de glucose en diminuant la néoglucogenèse hépatique sans augmenter la sécrétion d’insuline, sans induire de prise de poids ou risquer d’hypoglycémie. Pourtant, son mécanisme d’action exact reste encore inconnu. Récemment, des études ont montré que la metformine activait l’AMP-activated protein kinase (AMPK) qui, via une diminution de la charge énergétique hépatique ou via l’AMP kinase LKB1, entraîne une réduction de la transcription des gènes de néoglucogenèse. Toutefois, cet effet pourrait être lié à la sensibilisation de la transcription de la néoglucogenèse par l’insuline via une diminution du contenu hépatique lipidique médiée par l’AMPK. Et finalement, beaucoup d’arguments plaident pour une action directe de la metformine sur la néoglucogenèse, indépendante de l’AMPK. C’est ce que vient de confirmer l’équipe de Gérald Shulman à Yale (USA) : la metformine agit de manière non compétitive en inhibant l’enzyme mitochondriale glycérophosphate déshydrogénase, ce qui conduit à une modification de l’état d’oxydo-réduction de l’hépatocyte, réduit la conversion des lactates et du glycérol en glucose, diminuant ainsi la néoglucogenèse hépatique. L’administration aiguë et chronique à faible dose de metformine réduit de manière efficace la production de glucose endogène alors qu’elle augmente l’état redox du cytoplasme et diminue l’état redox de la mitochondrie. L’utilisation d’oligonucléotide anti-sens inhibant la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale chez les rats produit un phénotype proche d’un traitement chronique par la metformine et supprime les augmentations induites par la metformine de l’état redox cytoplasmique par une diminution de la concentration de glucose et une inhibition de la production endogène de glucose. Ces données sont répliquées chez la souris dont la glycérophosphate déshydrogénase a été invalidée au niveau de toutes les mitochondries. Tous ces résultats permettent donc de mieux comprendre le mécanisme d’action de la metformine et d’envisager le développement de nouveaux médicaments spécifiquement ciblés sur cette enzyme.