Analogues du GLP-1 et risque de pancréatite : des données rassurantes mais qui ne dispensent pas d’une surveillance rigoureuse

Les analogues du GLP-1, maintenant largement utilisés dans le traitement du diabète, ont été impliqués dans la survenue de pancréatites. Cependant, ce sujet reste très débattu. Deux articles, parus dans le dernier numéro de Diabetes apportent quelques éléments dans ce débat.

Le premier a été publié par une équipe danoise qui a analysé si l’administration quotidienne d’un analogue du GLP-1 humain (le liraglutide) induisait des pancréatites chez le rat, la souris et le singe. Chez la souris, l’examen macro et microscopique des pancréas de ces animaux réalisé après 2 ans de traitement à des doses allant jusqu’à 60 fois la dose utilisée chez l’homme n’a pas montré plus de lésions pancréatiques que chez les souris mâles contrôles. Chez les femelles, une très petite proportion (moins de 0.5 %) avaient des signes microscopiques de pancréatite alors qu’aucune des souris du groupe contrôle n’en avait. La pancréatite n’a jamais été responsable de décès chez ces animaux. Il n’y avait pas non plus de cas de pancréatite chez 400 rats traités par liraglutide. Enfin, chez les singes qui ont reçu le liraglutide pendant plus d’un an et demi, avec une exposition au liraglutide 60 fois supérieure à ce qui est observé chez l’homme, aucune pancréatite ni aucune lésion préproliférative pré-néoplasique n’a été observée. Selon cette équipe, le liraglutide n’induit donc pas de pancréatite chez la souris, le rat ou le singe lorsqu’il est administré pendant 2 ans et à des doses 60 fois supérieures à ce qui a été donné chez l’homme.

Un autre article, publié dans le même numéro par une équipe américaine, a comparé les effets de l’exendine 4, un analogue de GLP-1, administré pendant 12 semaines chez les rats. Ce traitement a induit une extension des canaux pancréatiques avec une métaplasie mucineuse et certaines atypies cellulaires ressemblant à ce qui est observé dans les néoplasies intra-épithaliales pancréatiques de bas grade chez le rat. Dans un modèle de souris ayant une pancréatite chronique, l’exendine 4 a été responsable d’une accélération des troubles de l’architecture exocrine et de la pancréatite chronique. Des récepteurs au GLP-1 sont exprimés dans ces lésions. L’exendine 4 induit des voies de signalisation pro-prolifératives dans les cellules du canal pancréatique et augmente l’expression de la cycline D1. D’après ces données, le traitement par GLP-1 pourrait donc induire une prolifération du pancréas exocrine et activer des lésions pré-néoplasiques ou exacerber les pancréatites chroniques.

Finalement, si certaines données expérimentales sont plutôt rassurantes, d’autres incitent à la prudence pour ce qui concerne le traitement à très long terme par ces médicaments. La mise en place d’études prospectives et d’une surveillance à long terme de ces patients est donc certainement souhaitable.