Déterminants génétiques du vieillissement ovarien et de l’âge de la ménopause

15/09/2021 Par Pr Philippe Chanson

L’âge à la ménopause est déterminé par une interaction complexe de facteurs génétiques et non génétiques. Les facteurs génétiques sont considérés comme déterminant 50 % de la variation de l’âge de la ménopause. Une étude préalable avait impliqué le rôle de mécanismes de réponse aux dommages de l’ADN dans l’âge de la ménopause. La réponse aux dommages de l’ADN est un processus moléculaire crucial pour une réplication des cellules qui se fasse sans erreur, en particulier dans l’ovaire pour la réparation des dommages de l’ADN causés par des facteurs environnementaux comme le tabagisme.

Dans un article de Natured’août 2021, une équipe internationale a conduit l’analyse génétique la plus importante faite jusqu’à maintenant auprès de femmes dont la ménopause était survenue entre les âges de 40 et 60 ans et a testé des millions de variants génétiques fréquents pour trouver une association avec l’âge de la ménopause. 290 zones indépendantes du génome qui contenaient des variants génétiques fréquents associés à l’âge de la ménopause ont été trouvées, soit 5 fois plus que dans les études précédentes. L’impact de chacun des variants est très variable. Tous ensemble, ces variants génétiques expliquent environ 10 à 12 % de la variation de l’âge de la ménopause, permettant de construire un score polygénique de prédiction de l’âge de la ménopause sur la base de l’effet cumulatif de ces variants génétiques fréquents. Le score de prédiction est mauvais pour l’âge de la ménopause en général mais dans le 1 % supérieur de la susceptibilité génétique à un âge bas de la ménopause, ce score de prédiction est équivalent au risque porté par les pré-mutations monogéniques du gène de l’X-fragile FMR1. Les loci identifiés impliquent de nombreux processus de réponse de dommages à l’ADN et incluent en particulier des variants perte de fonction dans des gènes clés associés à la réponse aux dommages de l’ADN. L’intégration à des modèles expérimentaux démontre que ces processus de réponses aux dommages de l’ADN agissent au cours de la vie pour construire la réserve ovarienne et sa vitesse de déplétion. De plus, ils montrent que les manipulations expérimentales des mécanismes de réponse aux dommages de l’ADN mis en évidence par ces études génétiques humaines augmentent la fertilité et étendent la vie reproductive chez la souris. Des analyses d’afférence utilisant les variants génétiques identifiés indiquent que l’extension de la vie reproductive chez les femmes pourrait améliorer la santé osseuse et réduire le risque de diabète de type 2 mais augmente le risque de cancers hormono-sensibles. Ces données génétiques non seulement apportent des connaissances majeures sur les mécanismes gouvernant le vieillissement ovarien, mais également sur des mécanismes qui peuvent être potentiellement ciblés par des approches thérapeutiques pour étendre la fertilité et prévenir diverses maladies.