La fragilité de la corticale osseuse est fréquente au cours de l’ostéoporose. Cependant, la régulation de l’homéostasie de la corticale de l’os est mal connue, ce qui a amené une équipe Suisse à s’intéresser à une maladie génétique, la maladie de Pyle, qui est caractérisée par un amincissement de la corticale osseuse, des déformations des membres inférieurs et la survenue de fractures. Le séquençage de l’exome chez deux patients, puis le séquençage par Sanger de deux autres patients, a permis après l’identification d’un gène candidat de générer une souris inactivée pour ce gène qui présente le même phénotype que celui des patients atteints de maladie de Pyle. Chez tous les sujets touchés, une mutation bi-allélique de sFRP4 (mutation tronquante) a été trouvée. sFRP4 est le gène qui code pour la protéine « secreted frizzled-related 4 », un inhibiteur soluble de la signalisation Wnt. Les souris déficitaires en sFRP4, comme les patients atteints de la maladie de Pyle, ont une augmentation de l’os trabéculaire mais une diminution de l’os cortical, résultat d’une régulation différentielle des signalisations Wnt et BMP dans ces deux compartiments osseux. Le traitement des souris déficitaires en sFRP4 par un récepteur Bmp2 soluble (RAP-661) ou avec des anticorps anti-sclérostine corrige le défaut de l’os cortical. Cette étude montre donc que la maladie de Pyle est liée à un déficit de sFRP4 et que l’homéostasie de l’os cortical et de l’os trabéculaire est gouvernée par un mécanisme différent et que sFRP4 médie la régulation croisée entre Wnt et BMP ce qui est indispensable pour obtenir une épaisseur, une solidité et une stabilité correctes de l’os cortical.
