La clairance du variant de l’APOC-III humain codé par le variant génétique d’APOC3 est accélérée, ce qui diminue les concentrations en triglycérides

Des efforts récents de séquençage génétique à grande échelle ont identifié des variants codants rares au niveau de gènes jouant un rôle dans l’élimination des lipoprotéines riches en triglycérides, ce qui protège des maladies coronaires indépendamment des concentrations de LDL cholestérol.

Le gène APOC3 code l’apoC-III, un inhibiteur critique de la lipolyse des triglycérides et de la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides remnantes. Une équipe américaine rapporte dans Nature Medicine de septembre 2017 les détails d’une étude qui s’est interrogée sur les mécanismes par lesquels le variant Ala43Thr d’APOC3, le seul variant faux sens d’APOC3 rapporté jusqu’à maintenant, est associé à une baisse des concentrations de triglycérides et à une protection contre les pathologies coronaires, indépendante des concentrations de LDL-cholestérol. Les auteurs ont trouvé que les hétérozygotes A43T de l’APOC3 humains et murins exprimaient une APOC-III A43T dont les concentrations étaient très réduites. Les auteurs montrent que, chez la souris, cette réduction est due à la diminution de la liaison de l’APOC-III A43T aux lipoprotéines et à l’accélération du catabolisme rénal de l’APOC-III libre. De plus, la réduction du contenu en APOC-III des lipoprotéines riches en triglycérides s’accompagne d’une accélération de la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides circulantes. Sur la base de ce mécanisme protecteur, les auteurs ont développé un anticorps monoclonal ciblant l’APOC-III humain lié aux lipoprotéines qui favorise la clairance de l’APOC-III  circulant chez les souris exprimant l’APOC-III humain et qui stimule le catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides in vivo. Ces données révèlent le mécanisme moléculaire par lequel un variant faux sens d’APOC3 est à l’origine d’une réduction des concentrations de triglycérides circulantes et protège ainsi des pathologies coronaires. Ce mécanisme protecteur peut potentiellement être exploité en thérapeutique afin de réduire les concentrations d’APOC-III et de diminuer les lipoprotéines riches en triglycérides et leurs conséquences délétères.