L’apabetalone n’améliore pas le pronostic des diabétiques de type 2 faisant un syndrome coronarien aigu

L’épigénétique est le processus par lequel la chromatine subit une modification en réponse à son environnement, ce qui change la transcription. Une de ces modifications est l’acétylation de résidus lysines sur les histones. Le bromodomaine et les protéines extra-terminales sont une famille de « lecteurs épigénétiques » qui détectent les résidus lysine acétylés et se lient à eux aux formant des échafaudages moléculaires entre la chromatine et la machinerie transcriptionnelle. Le recrutement de bromodomaines et de protéines extra-terminales pourrait augmenter l’expression des gènes à l’origine de réponses inadaptées dans l’athérosclérose, dans l’inflammation, l’oxydation, l’activation du complément et la thrombogenèse. Les petites molécules bromodomaines et les inhibiteurs de protéines extra-terminales ont donc des effets thérapeutiques potentiels dans différentes maladies dont l’athérosclérose. Ces inhibiteurs se lient aux bromo-domaines et aux protéines extra-terminales, les déplaçant de la chromatine et atténuant donc l’expression des gènes de mauvaise adaptation. L’apabetalone est un inhibiteur sélectif du bromodomaine et des protéines extra-terminales, administrable par voie orale, qui pourrait avoir un intérêt dans l’athérothrombose. Ceci a conduit à mettre en place un essai randomisé, en double insu versus placebo afin de tester si l’apabetalone réduisait de manière significative des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients diabétiques de type 2 ayant fait un syndrome coronarien aigu dans les 7 à 90 jours précédents. L’étude a été menée dans 190 centres de 13 pays entre novembre 2015 et juillet 2018. Les patients ont reçu soit l’apabetalone à la dose de 100 mg par jour, 2 fois par jour (n = 1 215), soit un placebo (n = 1210) en plus de la prise en charge habituelle. Chez les 2 425 patients qui ont été randomisés (âge moyen 62 ans ; 25.6 % de femmes), 2 320, soit 95.7 %, ont pu avoir une évaluation complète du critère d’évaluation principal qui était un critère composite du temps passé jusqu’à la première survenue d’un décès cardiovasculaire, d’un infarctus du myocarde non fatal ou d’un AVC. Au cours d’un suivi médian de 26.5 mois, 274 événements cardiovasculaires majeurs sont survenus : 125 (10.3 %) dans le groupe apabetalone et 149 (12.4 %) dans le groupe placebo. Le hazard ratio est de 0.82 (IC 95 % = 0.65 à 1.04, p = 0.11). La différence n’est donc pas significative. Plus de patients sous apabetalone ont arrêté l’étude en comparaison du placebo (114, soit 9.4 % vs 69, soit 5.7 %) pour différentes raisons dont une élévation des enzymes hépatiques. En conclusion, chez les patients diabétiques de type 2 ayant eu un syndrome coronarien aigu et avec des concentrations basses de HDL, l’administration d’un inhibiteur sélectif du bromo-domaine et de la protéine extra-terminale, apabetalone, en plus du traitement habituel, ne modifie pas de manière significative le risque d’événement cardiovasculaire majeur.