Le tirzépatide, l’agoniste double GIP-GLP1, une révolution thérapeutique dans l’obésité ?

30/08/2022 Par Pr Philippe Chanson

Les traitements médicamenteux de l’obésité, en comparaison de la chirurgie bariatrique, sont plutôt décevants, surtout compte tenu de leurs effets secondaires potentiels. Jusqu’à maintenant, ceux dont le rapport bénéfice-risque était le plus élevé dans cette indication étaient les analogues du récepteur du GLP1. L’arrivée des doubles agonistes GLP1-GIP, dont on dispose déjà de nombreuses preuves de l’efficacité dans le diabète de type 2, en particulier sur le poids, pourrait constituer une petite révolution thérapeutique dans l’obésité, si l’on en croit cette publication toute récente du N Engl J Med où l'efficacité et l'innocuité du tirzépatide, un nouvel agoniste double du récepteur du GIP et du récepteur du GLP1 a été analysé chez des sujets obèses.

Dans cet essai contrôlé randomisé en double aveugle de phase 3, 2539 adultes avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m², ou ≥ 27 kg/m²en cas complication liée au poids, à l'exclusion du diabète, ont été assignés pour recevoir une fois par semaine du tirzépatide sous-cutané (5 mg, 10 mg ou 15 mg) ou un placebo pendant 72 semaines. Les critères d'évaluation co-primaires étaient la variation en pourcentage du poids par rapport au départ et une réduction de poids de 5 % ou plus. Au départ, le poids corporel moyen était de 104,8 kg, l'IMC moyen était de 38,0 kg/m² et 94,5 % des participants avaient un IMC ≥ 30 kg/m². Le pourcentage moyen de changement de poids à la semaine 72 était de -15 % (IC 95 % = -15,9 à -14,2) sous une dose hebdomadaire de 5 mg de tirzépatide, de -19,5 % (IC 95 % = -20,4 à -18,5 ) sous une dose hebdomadaire de 10 mg, et de -20,9 % (IC 95 % = -21,8 à -19,9) sous une dose hebdomadaire de 15 mg alors qu’elle n’a été que de -3,1 % (IC 95 % = -4,3 à -1,9) sous placebo (P<0,001 par rapport au placebo). Le pourcentage de participants ayant perdu plus de 5 % de leur poids était de 85 % (IC 95 % = 82 à 89) sous 5 mg, de 89 % (IC 95 % = 86 à 92) sous 10 mg et de 91 % (IC 95 % = 88 à 94) sous 15 mg de tirzépatide, alors qu’il n’était que de 35 % (IC 95 % = 30 à 39) sous placebo. La moitié des participants des groupes 10 mg (50 % ; IC 95 % = 46 à 54) et 15 mg ( 57 % ; IC 95 % = 53 à 61) ont obtenu une réduction du poids corporel ≥20 % (seulement 3 % ; IC 95 % = 1 à 5 dans le groupe placebo (P<0,001 pour toutes les comparaisons avec le placebo). Tous les paramètre cardiométaboliques pré-spécifiés se sont améliorés sous tirzépatide. Les événements indésirables les plus fréquents liés au tirzépatide étaient gastro-intestinaux, et la plupart étaient d'intensité légère à modérée, survenant principalement lors de l'augmentation de la dose. Les événements indésirables ont entraîné l'arrêt du traitement chez 4,3 %, 7,1 %, 6,2 % et 2,6 % des participants recevant respectivement les doses de 5 mg, 10 mg et 15 mg de tirzépatide et le placebo. En conclusion, dans cet essai de 72 semaines chez des sujets obèses, 5 mg, 10 mg ou 15 mg de tirzépatide une fois par semaine ont entraîné des réductions importantes (15 à 20% !) et durables du poids corporel, comparables à ce qui est observé après chirurgie bariatrique !