Hypophosphatémie liée à l’X : le burosumab, un anticorps monoclonal, révolutionne la prise en charge thérapeutique

Elle est liée à des mutations perte de fonction d’un gène codant pour l’endopeptidase PHEX (Phosphate-Regulating Endopeptidase Homolog X-linked) à l’origine d’une augmentation de la concentration de FGF23. Le FGF23 est le principal régulateur de l’homéostasie du phosphate : il agit en contrôlant la réabsorption du phosphore au niveau du rein. Un excès de FGF23 altère la réabsorption du phosphore par le rein, ce qui conduit à une hypophosphatémie et à une diminution de la synthèse du métabolite actif de la vitamine D, la 1-25 dihydroxyvitamine D. Une hypophosphatémie chronique conduit à un rachitisme et à une ostéomalacie à l’origine d’un retard de croissance, de déformations au niveau des membres inférieurs, de douleurs et de handicap physique. Le traitement habituel de ces hypophosphatémies liées à l’X est l’administration de doses pluriquotidiennes de sels de phosphore et de métabolites de la vitamine D, et cela tout au long de la vie. Ce traitement est particulièrement difficile à suivre chez l’enfant Dans une étude publiée dans le N Engl J Med, une équipe internationale rapporte les effets du burosumab, un anticorps monoclonal qui cible le FGF23 chez les patients ayant une hypophosphatémie liée à l’X. Dans cette étude de phase 2, ouverte, 52 enfants ayant une hypophosphatémie liée à l’X ont été assignés à recevoir du burosumab en sous-cutané, soit toutes les 2 semaines, soit toutes les 4 semaines. La dose était ajustée afin d’obtenir une phosphatémie à la limite inférieure de la normale. Le critère d’évaluation principal était la variation entre le début de l’étude et la 40^ème semaine puis la 64^ème semaine du score de gravité totale des rachitismes de Thacher (qui va de 0 à 10). Le score total de gravité de Thacher a diminué, passant en moyenne de 1.9 au début de l’étude à 0.8 à la 40^ème semaine chez les enfants qui recevaient le burosumab toutes les 2 semaines et de 1.7 à 1.1 à la 40^ème semaine chez ceux qui recevaient le burosumab toutes les 4 semaines (p < 0.001 pour chacune des comparaisons). Ces améliorations persistaient à la 64^ème semaine. La phosphatémie moyenne augmentait après la 1^ère dose dans les 2 groupes et plus de la moitié des patients dans les 2 groupes avaient une phosphatémie dans les valeurs normales (1 à 2 mmol/l) à la 6^ème semaine. Une phosphatémie stable a été maintenue jusqu’à la 64^ème semaine avec un dosage toutes les 2 semaines. La réabsorption tubulaire rénale du phosphate a augmenté dans les 2 groupes avec une augmentation moyenne globale de 0.32 mmol/l. La dose moyenne de burosumab à la 40^ème semaine était de 0.98 mg/kg lorsque l’administration était faite toutes les 2 semaines et de 1.5 mg/kg toutes les 4 semaines. Dans les 2 groupes, les concentrations de phosphatases alcalines ont diminué, passant de 459 U/l à 369 U/l à la 64^ème semaine. Le Z-score moyen de la taille a augmenté dans les 2 groupes avec une amélioration supérieure lorsque le burosumab était donné plus de 2 semaines que lorsqu’il était donné toutes les 4 semaines (0.19 à la 64^ème semaine versus 0.12). Les capacités physiques se sont améliorées et les douleurs ont diminué. Tous les effets secondaires étaient faibles ou modérés. Chez les enfants ayant une hypophosphatémie liée à l’X, le traitement par burosumab améliore donc la réabsorption tubulaire du phosphate, augmente la phosphorémie, la croissance et la fonction physique et réduit la douleur et la sévérité des rachitismes.