D’un excès de fructose à la NASH

La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une manifestation sévère du syndrome métabolique qui touche 30 % des Américains. Elle peut être à l’origine d’insuffisance hépatique, de cirrhose et d’hépatocarcinome.

La maladie débute par une simple stéatose avec peu de lésions ou de fibrose. La progression vers la NASH dépend de plusieurs facteurs dont une lipogenèse de novo ou une altération de la β-oxydation. Le fructose pourrait être un macronutriment-clé contribuant au développement de la NASH. Or sa consommation, aux Etats-Unis, a augmenté de manière considérable. Le fructose est à l’origine d’une détérioration de la barrière intestinale, il déclenche aussi la dysbiose et lorsque les bactéries intestinales métabolisent ce micronutriment, des acides gras à chaînes courtes sont générés pour tenter d’améliorer la fonction de la barrière intestinale. La façon dont le fructose déclenche ces altérations et son rôle dans l’hépatostéatose et dans la pathogénie de la NASH restent inconnus.  

Une équipe américaine et allemande montre sur un modèle de souris que les agonistes du récepteur Toll-like, dérivés du microbiote, favorisent l’hépato-stéatose, sans modifier le fructose-1-phosphate et l’acétyl-CoA cytosolique. L’activation de la signalisation de régénération de la muqueuse par gp130, l’administration de protéines de la matrice cellulaire ou l’expression d’un peptide antimicrobien contrecarrent la détérioration de la barrière intestinale induite par le fructose qui dépend du stress du réticulum endoplasmique et de l’endotoxémie qui en découle. L’endotoxine favorise la production de TNF par les macrophages hépatiques, ce qui induit les enzymes lipogéniques convertissant le fructose 1-phosphate et l’acétyl-CoA en acides gras aussi bien dans les hépatocytes de souris que dans les hépatocytes humains.