Immunothérapie anti-tumorale : de multiples stratégies à l’essai pour augmenter le taux de réponse

[Défis 2020] Combinaison à la radiothérapie ou la chimiothérapie, vaccins, injections locales…, des approches diverses sont utilisées pour permettre à un nombre supérieur de patients de bénéficier des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire.   L’immunothérapie par anti-PD-1 et anti-PD-L1 et anti-CTLA-4 représente un moyen thérapeutique intéressant dans un nombre croissant de tumeurs malignes (mélanome, cancer bronchique, cancer rénal et vésical, certains lymphomes et cancers ORL, cancer du foie, de la jonction oeso-gastrique...) (1). Malheureusement entre 10 et 25 % des patients y répondent seulement, avec des taux variables selon les tumeurs (et il arrive même que des malades progressent plus rapidement sous immunothérapie). Pour améliorer le taux de succès, les oncologues tentent de décrypter les mécanismes de résistance et d’identifier des facteurs prédictifs de réponse (charge mutationnelle, taux d’infiltration lymphocytaire, expression de PD-L1...), de mieux comprendre les effets de l’antibiothérapie et du microbiote intestinal à ce niveau, mais recourent aussi à des moyens plus pragmatiques. On sait depuis quelques années que la radiothérapie a un effet synergique avec l’immunothérapie anti-tumorale, en particulier dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non métastatique, et cette combinaison fait actuellement l’objet de nombreux essais cliniques (2). Les effets positifs de l’association résultent des dommages directs et indirects (radicaux libres) engendrés par la radiothérapie dans l’ADN tumoral, mais aussi très vraisemblablement d’une augmentation de la mort cellulaire tumorale immunogénique, avec stimulation de la production  d’interféron, activation des cellules dendritiques et infiltration locale par des lymphocytes T... Les radiothérapeutes et oncologues travaillent actuellement sur le fractionnement des séances,  les doses délivrées (l’effet immunostimulant des radiations semble s’arrêter au-delà d’un certain seuil), la cinétique, le choix des « partenaires » d’immunothérapie les plus appropriés pour obtenir la combinaison la meilleure possible. Certaines thérapies ciblées et chimiothérapies sont également mises à profit pour améliorer la réponse à l’immunothérapie en modifiant l’environnement tumoral. Dans le CBNPC métastatique, l’immunothérapie est associée...

aux sels de platine. Récemment, l’équipe du Dr Sophie Postel-Vinay a montré à l’Institut Gustave Roussy (IGR) de Villejuif que les inhibiteurs de PARP [poly(ADP-ribose)polymérase], des médicaments bloquant l’un des mécanismes utilisés par les cellules tumorales pour réparer leur ADN, pourraient également avoir un effet immunostimulant (3). Ces médicaments (qui sont actuellement utilisés dans certains cancers du sein et de l’ovaire avec une anomalie de réparation de l’ADN en raison d’une mutation BRCA1 ou BRCA2) semblent activer un mécanisme d’immunité innée en raison de l’accumulation de petits fragments d’ADN dans les cellules tumorales lésées. L’espoir est, en utilisant ces médicaments de chimiothérapie, d’améliorer le taux de réponse à l’immunothérapie dans des cancers, comme le cancer bronchique qui peuvent répondre à l’immunothérapie et s’associent dans 30 % des cas à une altération d’un gène de réparation de l’ADN, ERCC1. Un essai vient d’être mis en place à l’IGR et dans 5 centres français sur plus de 160 patients avec un cancer bronchique, mais aussi  un cancer rénal, vésical ou prostatique pour analyser les effets de cette association.   Le pouvoir antitumoral de certains vaccins La « vieille » immunothérapie que constituent les vaccins pourrait aussi être mise à contribution.  Des travaux de chercheurs de l’IGR ainsi que du centre de recherche de cancérologie et du centre Léon Bérard de Lyon, suggèrent que les vaccins contre le rotavirus (Rotarix, Rotateq) induisent une mort immunogénique des cellules tumorales en les infectant puis en les lysant préférentiellement *. Ces vaccins peuvent même induire parfois une régression tumorale sous anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4 dans des modèles de neuroblastome, cancer qui pourtant n’est pas habituellement sensible à ces agents d’immunothérapie. L’effet synergique des rotavirus vaccinaux met en jeu l’activation d’un récepteur de l’immunité innée, le RIG-1 (Retinoic acid induced gene 1). Comme on le fait couramment avec le BCG, dans le cancer vésical, on pourrait aussi injecter les traitements d’immunothérapie dans la tumeur (ou les vaisseaux l’entourant) pour en accroître l’activité (et en diminuer la toxicité). Cette voie de l’immunothérapie interventionnelle est actuellement expérimentée à l’IGR avec apparemment, des résultats prometteurs, dans des mélanomes métastatiques ou d’autres tumeurs.