Maladie de Cushing liée à un adénome hypophysaire corticotrope : des mutations d’USP8 en cause

La maladie de Cushing est en rapport avec un microadénome hypophysaire sécrétant de l’ACTH. Afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires de ces tumeurs, une équipe allemande et une équipe japonaise ont réalisé un séquençage de l’exome de 10 adénomes corticotropes. Ils ont trouvé des mutations somatiques dans le gène d’une déubiquitinase appelée USP8 et cela dans 4 des 10 adénomes. Les mutations étaient toutes regroupées dans un motif de liaison des protéines 14-3-3 et conduisaient à une augmentation du clivage protéolytique et de l’activité catalytique d’USP8. Le clivage d’USP8 était à l’origine d’une déubiquitination accrue du récepteur de l’EGF, ce qui altérait sa down-régulation et maintenait une signalisation par l’EGF et son récepteur élevée. Ce maintien d’une signalisation augmentée de l’EGF est à l’origine d’une augmentation de l’activité promotrice du gène codant pour la pro-opiomélanocortine qui est ensuite clivée en ACTH. Le fait que ces mutants, s’ils activent la voie EGF pour favoriser la sécrétion d’ACTH, ne favorisent pas particulièrement une croissance cellulaire, explique probablement que ces mutants soient responsables d’un simple microadénome avec une faible activité proliférante, ces adénomes restant de petite taille mais produisant de manière dérégulée de l’ACTH. Ces résultats, non seulement identifient pour la première fois un mécanisme génétique à l’origine des adénomes corticotropes mais aussi élucident un nouveau mécanisme par lequel agit la voie de signalisation de l’EGF et de son récepteur. Il faut d’ailleurs signaler que la relation entre la voie de l’EGF et la sécrétion d’ACTH avait été soulevée dans des publications maintenant anciennes qui ont, à l’occasion de cette publication, été remises au goût du jour !