Comment les progéniteurs pancréatiques deviennent-ils soit des cellules endocrines, soit des cellules ductales ?

Il est formé de progéniteurs épithéliaux multipotents qui s’organisent en un réseau épithélial tubulaire complexe. La partie "tronc" de chaque branche épithéliale est constituée de progéniteurs pancréatiques bi-potents qui donnent naissance à la fois aux lignées ductales et aux lignées endocriniennes alors que les extrémités donnent naissance aux cellules acinaires. La question jusque-là non résolue était de savoir comment les progéniteurs pancréatiques bipotents se déterminaient vers le lignage endocrinien ou vers le lignage ductal. Une équipe danoise et allemande a travaillé sur la souris et sur des cellules souches embryonnaires humaines pour identifier les mécanismes de signalisation extrinsèques et intrinsèques qui coordonnent la détermination des événements transcriptionnels conduisant à tel ou tel lignage. Les analyses unicellulaires des progéniteurs pancréatiques bipotents, dérivés des cellules souches embryonnaires humaines, révèlent que le confinement des cellules est un prérequis à la spécification endocrinienne alors que l’étalement conduit les progéniteurs vers une destinée ductale. Cela est donc très évocateur d’une régulation « mécanique », dépendante des contraintes sur les cellules bipotentes. Des études mécanistiques ont permis d’identifier que le signal extracellulaire est représenté par l’interaction de la matrice extracellulaire avec l’intégrine a5, par l’intermédiaire de l’axe de signalisation mécanique F-actin-YAP1-Notch, qui contrôle l’orientation des progéniteurs pancréatiques bipotents. Alors que la signalisation par l’intégrine a5 de la matrice extracellulaire favorise la différenciation vers le lignage ductal, la genèse des cellules endocriniennes est stimulée lorsque cette cascade de signalisation est interrompue. Cette cascade peut être interrompue de manière pharmacologique ou génétique, conduisant à convertir des progéniteurs pancréatiques bipotents dérivés de cellules souches embryonnaires humaines en cellules endocriniennes pancréatiques productrices d’hormones. Ces études permettent donc d’identifier les mécanismes de transduction mécanique extrinsèque et intrinsèque qui agissent comme des gardiens des décisions d’orientation de progéniteurs pancréatiques bipotents dans le pancréas en développement.