Le récepteur à la mélanocortine 3 (MC3R), une cible pharmacologique pour la régulation de l’anorexie ?

Une diminution de la leptine active ces neurones GABAergiques qui se projettent dans de multiples régions impliquées dans la régulation métabolique et le comportement, conduisant à une stimulation de la prise alimentaire et une inhibition des états motivationnels entrant en compétition comme l’anxiété, la peur et l’état d’alarme. Les neurones AgRP sont essentiels pour le comportement alimentaire car leur ablation est à l’origine d’une anorexie fatale alors qu’à l’inverse leur activation produit une hyperphagie profonde. Tout ceci suggère que le ciblage pharmacologique visant le contrôle du circuit AgRP pourrait avoir un intérêt aussi bien dans l’obésité que dans les pathologies telles que l’anorexie mentale, l’anorexie du cancer ou l’anorexie liée à l’âge.  

L’équipe de Roger Cone a précédemment montré que le récepteur mélanocortine 3, MC3R, était exprimé dans de multiples régions au niveau du cerveau et qu’il était en particulier exprimé dans les projections de l’AgRP vers les neurones MC4R du noyau para-ventriculaire où il agit pour réguler la libération de GABA à partir des neurones AgRP. Toutefois, ce récepteur est très exprimé dans le système nerveux central et présente un dimorphisme sexuel d’expression dans certaines de ces régions aussi bien chez les rongeurs que dans l’espèce humaine. La délétion du MC3R produit de multiples formes d’anorexie, variables selon le sexe, qui ressemblent à l’anorexie mentale retrouvée chez l’homme. Toutefois, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans l’expression de MC3R au niveau des neurones AgRP dont 97 % expriment le MC3R. Les manipulations chémogénétiques des neurones MC3R du noyau arqué et les manipulations pharmacologiques du MC3R produisent chacune des régulations bidirectionnelles puissantes sur le comportement alimentaire chez les souris mâles et femelles alors que l’ablation globale des cellules exprimant le MC3R est à l’origine d’une anorexie fatale. Les effets pharmacologiques des composés se liant au MC3R sur l’alimentation sont dépendants d’un circuit AgRP intact chez la souris. 

L’effet dominant du MC3R semble donc être la régulation du circuit AgRP aussi bien chez la souris mâle que chez la souris femelle avec des sites de dimorphie sexuelle qui jouent des rôles spécialisés dans le comportement alimentaire. MC3R semble donc représenter une cible thérapeutique potentielle pour les maladies caractérisées par une anorexie de même qu’une cible potentielle pour perdre du poids.