Inégalités hommes-femmes face à certaines maladies : l’expression d’échanges entre l’immunité et le métabolisme survenus au cours de l’évolution

  Dans une étude publiée dans Science, le lien entre l’expression des gènes régulés par l’hormone de croissance et les différences, en fonction du sexe, du métabolisme hépatique montre que c’est BCL6, un facteur de transcription régulé par l’hormone de croissance et dépendant du sexe qui est à l’origine de la sensibilité accrue des souris mâles à la stéato-hépatopathie induite par l’alimentation en comparaison des souris femelles. Cependant BCL6 procure aussi un bénéfice inattendu sous la forme d’une augmentation de la survie des mâles après une infection bactérienne, ce qui suggère un « échange », au cours de l’évolution, entre l’immunité de l’hôte et le métabolisme. Les stéroïdes sexuels régulent la façon dont l’hormone de croissance est sécrétée. Chez les souris mâles, l’hormone de croissance est pulsatile et cette pulsatilité de l’activité hépatique de STAT-5B (le facteur de transcription activé par l’hormone de croissance) est pulsatile, ce qui favorise l’expression de BCL6 au niveau hépatique. BCL6 réprime les gènes spécifiques féminins et 3 gènes qui régulent le métabolisme des graisses (apo-C3 qui inhibe la clairance des triglycérides plasmatiques, MET-L14 qui dégrade les Arn-messagers lipogéniques et PPAR-a qui oxyde les acides gras). Un régime hyperlipidique conduit donc à une augmentation de la graisse dans le foie. A l’inverse, chez les femelles, la sécrétion plus permanente, moins pulsatile, de l’hormone de croissance favorise l’expression de CUX-2 et inhibe l’expression de BCL6, ce qui conduit à une augmentation de l’apo-C3 et à une augmentation de la susceptibilité à la mortalité induite par le sepsis. Ces résultats soulignent le rôle du sexe comme une variable biologique critique. Le facteur de transcription BCL6 qui masculinise l’expression hépatique des gènes au moment de la puberté est essentiel pour l’avantage masculin de survie à l’infection bactérienne mais cette protection a un coût en cas d’excès alimentaire en graisses car cela conduit à une stéato-hépatopathie et à une intolérance au glucose chez les mâles. La délétion de BCL6 au niveau hépatique certes inverse le phénotype métabolique mais diminue alors la survie des mâles à une infection. Ainsi cette étude montre que des maladies actuelles dont l’expression varie en fonction du sexe sont en fait la conséquence « d’échanges » entre l’immunité et le métabolisme survenus au cours de l’évolution.