EASD 2018 : un analogue oral du GLP-1 en développement

Les analogues du GLP-1 sont efficaces, mais nécessitent des injections. Pour surmonter cet inconvénient, les laboratoires Novo Nordisk ont conçu une nouvelle forme de sémaglutide active par voie orale. "Ce sémaglutide oral a été obtenu après association à 300 mg de SNAC, un petit dérivé acide gras qui active l’absorption digestive", a expliqué le Dr Daniel Drucker (Université de Toronto). "Cette coformulation assure une absorption du sémaglutide au travers l’épithélium gastrique, après dissolution complète du comprimé dans l’estomac. De plus, le SNAC induit une augmentation locale du pH gastrique qui améliore la solubilité et protège le sémaglutide contre une dégradation par les enzymes protéolytiques. L’effet du SNAC est transitoire et n’entraîne aucune accumulation." Une prise quotidienne de sémaglutide oral est suffisante pour couvrir le nycthémère.   Un essai de phase 2 entrepris contre placebo et sémaglutide injectable, a montré que ce premier agoniste oral du GLP-1 a un effet hypoglycémiant et de réduction pondérale dose-dépendant chez les patients avec un diabète de type 2 récemment diagnostiqué. "Son profil de tolérance est comparable à celui du sémaglutide injectable hebdomadaire et des analogues du GLP-1", a indiqué le Pr Mélanie Davies (Université de Leicester, Grande-Bretagne).   Efficacité comparable à la forme injectable Les premiers résultats de l’essai de phase 3 Pioneer, mené contre placebo durant 26 semaines chez 703 diabétiques de type 2, aux doses de 3, 7 et 14 mg/j de sémaglutide oral, ont confirmé ces conclusions. Sous sémaglutide oral, le taux d’HbA1c s’abaissait de - 0,8 % à - 1,5 %, selon les posologies (- 0,1 % sous placebo), et la perte de poids atteignait - 1,8 à - 4,3 kg (- 1,6 kg sous placebo). "Cette efficacité semble comparable à ce qui a été observé dans l’étude Sustain 1 avec le sémaglutide injectable", a estimé le Pr Vanita Aroda (Brigham and Women’s Hospital, Boston).  Aucun effet secondaire inattendu n’a été observé dans cette étude. "Un important programme Pioneer d’essais cliniques est en cours avec le sémaglutide oral, contre d’autres antidiabétiques oraux (inhibiteurs de DPP4, de Sglt2, autres agonistes du GLP-1…) (essais Pioneer 2,3,4,7) en association avec l’insuline (essai Pioneer 8), chez des patients avec une néphropathie, ou pour analyser les effets de prévention cardiovasculaire (essais Pioneer 5 et 6)", a indiqué le Pr Stephen Bain (Centre universitaire de Swansea, Grande-Bretagne). Le sémaglutide a confirmé son efficacité contre empagliflozine, sitagliptine et liraglutide, dans les essais Pioneer 2, 3 et 4 avec, à 26 semaines de traitement, une baisse moyenne de : - 1,3 à - 1,4 % du taux d’HbA1c à la dose de 14 mg/j et une réduction de - 3,3 à - 4,7 kg. "Toutefois, a admis le Pr Bain, à cette dose, 15 à 20 % des patients présentaient des nausées d’intensité légère à modérée, qui diminuaient cependant avec le temps." Une efficacité significative a aussi été relevée contre placebo dans l’essai Pioneer 5 entrepris chez 324 patients avec une altération modérée de la fonction rénale (DFG compris entre 30 et 59 ml/min/1,73 m²) : réduction de 1,1 % du taux d’HbA1c et perte pondérale de - 3,7 kg à la dose de 14 mg/j. "Ce médicament est efficace et pourrait avoir un mode d’action plus physiologique en raison d’un passage portal, a jugé le Pr Clifford Bailey (Université Aston, Birmingham, Grande-Bretagne). Un petit inconvénient est qu’il exige que le patient reste à jeun durant une demi-heure avant la prise le matin, avant de prendre son petit-déjeuner."