Mieux faire connaissance avec la famille des SGLT (sodium-glucose cotransporteurs)

  La découverte dans les années 60 qu’un gradient de sodium potentialisait la captation active du glucose dans l’intestin a été la base du concept de transporteur actif secondaire qui pouvait catalyser les mouvements d’un substrat contre un gradient électrochimique en exploitant l’énergie d’un autre substrat avec lequel il était couplé. Ultérieurement, ce sont les cotransporteurs sodium/glucose (SGLT) qui ont été décrits comme le mécanisme médiant le transport couplé sodium/glucose. Les SGLT sont responsables de l’absorption active du glucose et du galactose dans l’intestin et de la réabsorption du glucose au niveau du rein. Ils sont la cible de nombreux médicaments utilisés dans le traitement du diabète. Plusieurs membres de la famille des SGLT transportent d’autres métabolites clés que le glucose. Deux articles dans Nature du 13 janvier 2022 décrivent la structure en cryo-électro-microscopie du prototype humain du SGLT1. La protéine transmembranaire SGLT1 couple le transport de 2 ions sodium et d’une molécule de glucose à l’intérieur des cellules de l’intestin et du rein. Ce transport facilite également les mouvements de l’eau dans la cellule. SGLT1 contient 2 domaines structuraux, l’un qui est un domaine échafaudage et l’autre qui est le domaine transporteur. Un premier article de Han et al. décrit la structure du SGLT1 humain dont le domaine de transport est orienté contre le domaine échafaudage de manière à ce que la cavité s’ouvre vers l’intérieur de la cellule. Ils décrivent également la façon dont l’eau traverse la cellule. Dans l’autre article du même numéro, Niu et al. déterminent eux la structure du cotransporteur SGLT2 qui lui transporte un seul ion sodium pour chaque molécule de glucose absorbée. La structure du SGLT2 humain dans son état ouvert vers l’extérieur se fait en complexe avec une protéine, MAP17, qui interagit avec une hélice périphérique du domaine de transport de SGLT2 et qui à laquelle se lie l’empagliflozine, un inhibiteur de SGLT2. Ce médicament empêche la portion extérieure au canal du transporteur de se fermer, ce qui empêche la transition de la protéine vers son état d’ouverture vers la cellule. La meilleure connaissance de ces mécanismes devrait permettre le développement de nouveaux médicaments capables de cibler ces transporteurs de manière plus spécifique et optimisée.