L’inclisiran, un petit ARN interférent efficace chez les patients à haut risque cardiovasculaire avec élévation du LDL cholestérol

Malheureusement, les cibles de LDL cholestérol sont parfois difficiles à atteindre chez les patients qui ont un très haut risque cardiovasculaire, justifiant des associations médicamenteuses qui ne sont pas nécessairement plus efficaces et qui posent des questions d’adhérence. Le traitement injectable utilise soit les anticorps monoclonaux se liant à PCSK9 et nécessitant une injection sous-cutanée toutes les 2 semaines, soit des petits ARN interférents qui dégradent l’ARNm de PCSK9 dans le foie, inhibent sa traduction et éliminent donc la source principale de PCSK9 dans la circulation. Ces médicaments peuvent être administrés 2 fois par an et semblent bien tolérés selon les premières études qui ont été réalisées. Les résultats d’une étude à long terme (4 ans, en ouvert), extension de l’étude de phase 2 ORION-1, contrôlée versus placebo, a été menée dans 52 sites dans le monde. Il s’agissait de patients ayant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou à très haut risque, en prévention primaire, avec des LDL cholestérol élevés malgré des doses de statine maximales tolérées ou d’autres médicaments abaissant le LDL cholestérol ou ayant une intolérance documentée aux statines. Les patients dans l’étude ORION-1 recevaient 2 fois par an 300 mg d’inclisiran sous-cutané alors que les patients qui recevaient le placebo dans ORION-1 recevaient d’abord l’évolucumab 104 mg toutes les 2 semaines jusqu’à la 1^ère année avant de passer à l’inclisiran 2 fois par an pour le reste de l’étude ORION-3. Dans la cohorte initiale de l’étude ORION-1 de 497 patients, 290 des 370 patients qui ont reçu l’inclisiran ont continué dans le bras inclisiran seul et 92 des 127 patients qui recevaient le placebo sont entrés dans le bras de modification du traitement dans l’extension ORION-3 entre mars 2017 et décembre 2021. Dans le bras inclisiran seul, le LDL cholestérol était réduit de 47.5 % (IC 95 % = 50.7 – 44.3) à J210, l’effet se maintenant sur les 4 ans de l’étude. La réduction moyenne sur les 4 ans du LDL cholestérol était de 44.2 % (47.1 – 41.4) avec une réduction de PCSK9 allant de 62.2 % à 77.8 %. Les effets indésirables au niveau du site d’injection étaient rapportés chez 14 % des patients. L’incidence d’un effet secondaire grave, possiblement lié au traitement, était de 1 %. En conclusion, l’administration 2 fois par an de l’inclisiran, un petit ARN interférant de PCSK9, permet une réduction prolongée du LDL cholestérol ainsi que des concentrations de PCSK9 et est bien tolérée sur les 4 ans de l’étude d’extension.