Les antagonistes sélectifs du récepteur de l’endothéline ont un rôle dans la protection de la fonction rénale des patients diabétiques de type 2

Dans une première étude, des doses élevées d’avosentan, un antagoniste du récepteur de l’endothéline non sélectif, administré chez des patients diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique, avait dû être interrompu de manière prématurée du fait d’une augmentation de l’incidence des insuffisances cardiaques. En revanche, un traitement à court terme avec des petites doses d’un antagoniste plus sélectif de l’endothéline, l’atrasentan, semble efficace pour réduire l’albuminurie sans produire de rétention hydrosodée. Ceci a donc conduit les investigateurs de l’étude SONAR (Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan) à tester ce nouveau médicament dans le cadre d’un essai randomisé, en double insu vs placebo mené dans 489 sites de 41 pays. Des diabétiques de type 2 âgés de 18 à 85 ans ayant un taux de filtration glomérulaire entre 25 et 75 ml/1.73 m² et un rapport albumine/créatinine urinaire (RACU) entre 300 et 500 mg/g et qui avaient reçu un traitement inhibiteur du système rénine/angiotensine jusqu’aux doses maximales tolérées pendant au moins 4 semaines, ont d’abord reçu l’atrasentan à la dose de 0.75 mg/jour pendant une période préalable à la randomisation. Ceux dont le RACU avait diminué d’au moins 30 % sans rétention hydro-sodée nette (les répondeurs) ont été inclus dans l’essai en double insu. Les répondeurs ont donc reçu soit le placebo, soit l’atrasentan à la dose de 175 mg par jour. Le critère d’évaluation principal était un critère composite : doublement de la créatininémie ou insuffisance rénale terminale (DFG < 15 ml/min/1.73 m², mise en dialyse, transplantation rénale ou décès d’insuffisance rénale) et cela dans la population en intention de traiter de tous les répondeurs. En 2013 et 2017, 11087 patients ont été dépistés, 5 117 sont entrés dans la première phase de l’étude et 4 711 ont terminé la première phase de l’étude avant la randomisation. Sur ces 4 711, 2 648 patients étaient des répondeurs et ont été assignés de manière randomisée à l’atrasentan pour 1 325 d’entre eux ou au placebo pour 1 323. Le suivi médian était de 2.2 années (intervalle inter-quartile = 1.4-2.9). 79 (6 %) des patients du groupe atrasentan et 105 (7.9 %) des patients du groupe placebo ont rempli le critère composite donnant un hazard ratio de 0.65 (IC 95 % = 0.49 à 0.88, p = 0.0047). La rétention hydro-sodée et l’anémie étaient les effets secondaires les plus fréquents dans le groupe atrasentan en comparaison du groupe placebo. Les admissions hospitalières pour insuffisance cardiaque sont survenues chez 3.5 % des patients du groupe atrasentan et 2.6 % des patients du groupe placebo (HR = 1.33 ; 0.85 à 2.07, p = 0.208). 4.4 % des patients du groupe atrasentan et 3.9 % du groupe placebo sont décédés (HR = 1.09 ; 0.75 à 1.59, p = 0.65). En conclusion, l’atrasentan réduit le risque d’événements rénaux chez les patients diabétiques ayant une insuffisance rénale. Les antagonistes sélectifs du récepteur de l’endothéline ont donc potentiellement un rôle dans la protection de la fonction rénale des patients diabétiques de type 2 à haut risque de développer une insuffisance rénale terminale.