ADCY3, un nouveau gène important dans l’obésité

Les études des rares formes non syndromiques d’obésité sévère ont permis l’identification de diverses mutations causales dans des gènes codant essentiellement pour des acteurs de la voie leptine-mélanocortine. Cependant, la majorité des obèses n’ont pas ces mutations causales dans leurs gènes et leur obésité est plus le résultat d’une interaction complexe entre différents variants génétiques prédisposants et l’environnement.

Des centaines de loci influençant l’IMC et l’obésité ont ainsi été identifiés grâce aux associations génome entier qui ont aussi souligné l’importance des réseaux neuronaux dans l’homéostasie énergétique. Le dernier numéro de Nature Genetics fait l’objet de trois articles portant sur un gène important pour l’obésité, le gène ADCY3. Dans l’une de ses études, l’équipe de Philippe Froguel, à Lille, a décrit l’identification de mutations homozygotes et hétérozygotes composites du gène ADCY3 responsable d’obésité. Des études fonctionnelles de ces mutations ont montré qu’elles réduisaient l’activité catalytique d’ADCY3 (adénylyl-cyclase 3), confirmant leur rôle causal dans l’obésité. Dans le même numéro, une équipe danoise, à la recherche de nouveaux variants avec perte de fonction chez 27 individus du Groenland, ont identifié un variant d’ADCY3 responsable d’une diminution de l’expression de l’ARN d’ADCY3 chez des sujets très obèses. De plus, ils ont découvert que ce variant avait une fréquence allélique mineure de 2.3 % dans leur cohorte du Groenland (3.1 % chez ceux d’origine Inuit) alors qu’il était absent chez plus de 138 000 sujets ne venant pas du Groenland. Ces données génétiques sont donc en faveur d’un modèle de transmission récessif avec des individus homozygotes pour le variant ayant un IMC supérieur de 7.3 kg/m² en moyenne et une augmentation du risque de diabète de type 2. ADCY3 code une adénylate cyclase qui catalyse la synthèse d’AMP cyclique. ADCY3 est localisée au niveau du cil primaire dans tout le cerveau. On savait déjà que certaines des modifications phénotypiques observées chez la souris invalidée pour ADCY3 étaient dues à l’interruption de la signalisation d’AMP cyclique au niveau des cils primaires de l’hypothalamus. L’invalidation sélective d’ADCY3 dans l’hypothalamus a confirmé le rôle central de ce gène dans l’homéostasie énergétique. Les cils primaires sont des organelles présents dans différents types cellulaires neuronaux qui ont un rôle critique dans la signalisation. Les mutations de gènes codant pour des protéines ciliaires conduisent à différents syndromes avec des complexes multiples regroupés sous le nom de ciliopathies dont beaucoup comportent une obésité. L’équipe de Christian Vaisse suggère un mécanisme plausible liant l’obésité non syndromique monogénique et l’obésité des ciliopathies. Ils montrent, in vivo, la co-localisation du récepteur de la mélanocortine de type 4 (MC4R) et d’ADCY au niveau des cils primaires dans un sous-groupe de neurones hypothalamiques. C’est l’interaction entre MC4R et ADCY au niveau des cils primaires neuronaux qui joue un rôle crucial dans la régulation du poids corporel faisant le lien entre la voie leptine/mélanocortine et ADCY.