Des mutations dans le gène de la sorbitol déshydrogénase responsables d’une neuropathie héréditaire

Un consortium international publie dans Nature Genetics des mutations bi-alléliques du gène de la sorbitol déshydrogénase (SORD) à l’origine de la plus fréquente des formes récessives de neuropathie héréditaire. Ils ont identifié 45 sujets de 38 familles d’origines diverses portant un variant non sens du gène, soit de manière homozygote, soit sous la forme hétérozygote composite. La sorbitol déshydrogénase est une enzyme qui convertit le sorbitol en fructose dans la voie des polyols. Cette voie a été impliquée autrefois dans la neuropathie diabétique. Dans les fibroblastes dérivés des patients, ces chercheurs ont trouvé une perte complète de la protéine sorbitol déshydrogénase et une augmentation du sorbitol intracellulaire. De plus, les concentrations à jeun de sorbitol chez ces patients sont augmentées de manière majeure. Chez la drosophile, la perte des orthologues de SORD est à l’origine d’une dégénérescence synaptique et d’une altération motrice progressive. En réduisant l’influx des polyols par un traitement à base d’inhibiteur de l’aldose réductase, on normalise les concentrations de sorbitol intracellulaire dans les fibroblastes dérivés de patients et chez la drosophile et on améliore de manière majeure les phénotypes moteurs et oculaires. Ces données permettent de conclure à une nouvelle cause, potentiellement traitable, de neuropathie et ouvrent des perspectives dans la compréhension de la physiopathologie du diabète. En effet, des modèles cellulaires et animaux de diabète ont permis de tester les inhibiteurs de l’aldose réductase dans le passé afin de diminuer les concentrations de sorbitol permettant de traiter la neuropathie diabétique. En effet, même si les rôles des lésions osmotiques et du stress oxydatif ont été suggérés, le mécanisme exact des dégâts axonaux au cours du diabète ne sont pas bien compris. L’épalrestat, un inhibiteur de l’aldose réductase, est efficace pour diminuer les concentrations de sorbitol chez les diabétiques en prévenant la progression de la neuropathie sans effets secondaires majeurs. Un autre inhibiteur de l’aldose réductase, le ranirestat est actuellement en cours d’évaluation dans le traitement de la neuropathie diabétique.