Les biguanides inhibent la signalisation du glucagon au niveau hépatique en diminuant la production d’AMPc

Les biguanides exercent leur principal effet en inhibant la production hépatique de glucose. Le mécanisme d’action de la metformine reste peu clair. Elle inhibe le complexe I mitochondrial respiratoire, ce qui réduit la charge énergétique hépatique et il y a une dizaine d’années, il a été suggéré que la metformine agissait en activant la kinase AMPK. Cependant, ces données ont été remises en question récemment. Comme, au cours du jeûne, la glycogénolyse et la néoglucogenèse sont contrôlées en partie par le glucagon et qu’une anomalie de la sécrétion du glucagon semble représenter un facteur important dans la pathophysiologie de l’hyperglycémie du diabète de type 2, une équipe américaine et une équipe française ont exploré l’idée que la metformine pouvait agir en inhibant les voies de signalisation du glucagon. Comme le glucagon se lie à son récepteur sur l’hépatocyte, ce qui conduit à une activation de l’adénylate cyclase et à la production d’AMPc ainsi qu’à la stimulation de la protéine kinase A qui phosphoryle des cibles protéiques et conduisent à l’augmentation de la production hépatique de glucose, ces chercheurs se sont intéressés à la voie de l’AMPc hépatique. Dans des hépatocytes de souris, la metformine conduit à une accumulation de l’AMP qui inhibe l’adénylate cyclase, réduit les taux d’AMPc et l’activité de la protéine kinase A, abolit la phosphorylation d’un certain nombre de cibles protéiques critiques de la protéine kinase A et bloque la production de glucose dépendante du glucagon des hépatocytes. Toutes ces données laissent donc penser que la metformine pourrait antagoniser les effets du glucagon. Développer des antidiabétiques oraux capables d’antagoniser les effets du glucagon va donc constituer maintenant une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2.