Le danuglipron, un agoniste du récepteur du GLP1, administrable par voie orale, est efficace dans le diabète de type 2 et bien toléré

L’utilisation d’un agoniste du récepteur du GLP1 permet une réduction de la glycémie et une perte pondérale, faisant de cette classe une opportunité très utile dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 et de l’obésité.   Les agonistes du récepteur du GLP1 doivent être administrés par voie injectable. Même si l’on est passé de la possibilité d’une injection quotidienne à une injection hebdomadaire, l’administration de ces médicaments par voie injectable pose des problèmes à certains patients, ce qui a justifié de développer des médicaments de la même famille thérapeutique par voie orale. Une équipe de Pfizer a ainsi développé le danuglipron, une petite molécule administrable par voie orale avec une activité agoniste du récepteur du GLP1 dont ils ont montré qu’il avait une efficacité comparable à celle des agonistes du récepteur du GLP1 dans un modèle de souris humanisées. Une étude, randomisée versus placebo, en double insu, de phase 1 avec des doses croissantes a été mise en place sur une centaine de patients présentant un diabète de type 2 et traités par metformine. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit des doses croissantes multiples de danuglipron, soit du placebo, pendant 28 jours et cela par l’intermédiaire de 8 cohortes. Les critères d’évaluation principaux étaient l’évaluation des effets secondaires, la sécurité, les signes vitaux et l’électrocardiogramme. La plupart des effets secondaires étaient faibles et classiques : nausées, dyspepsie et vomissements plus fréquents. Il n’y a pas eu d’effets secondaires biologiques qui aient une importance clinique. La fréquence cardiaque a augmenté sous danuglipron mais il n’y a pas eu d’effets secondaires en rapport avec la fréquence cardiaque. La pression artérielle systolique était discrètement diminuée et les variations de la pression artérielle diastolique étaient similaires sous danuglipron après 28 jours en comparaison du placebo. Il n’y avait pas d’anomalie électrocardiographique. Les doses allaient de 10 mg, deux fois par jour à 200 mg, quatre fois par jour, selon les groupes. Toutes les doses de danuglipron ont été associées à une réduction significative dose-réponse de la glycémie moyenne quotidienne au 28^ème jour en comparaison du placebo, allant, par exemple, de -0.94 g/l à -0.53 g/l au 28^ème jour dans les groupes 70 mg X 2 par jour et 120 mg X 2 par jour. La glycémie moyenne s’est abaissée à moins de 1.40 g/l et l’ensemble des données pharmacodynamiques vont dans le même sens en termes d’une efficacité dose-réponse. Le profil pharmacocinétique du danuglipron montre aussi une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique du médicament. Dans cette étude, le danuglipron est généralement bien toléré avec un profil de sécurité comparable aux mécanismes d’action des agonistes du récepteur du GLP1 avec une efficacité dose-dépendante. Reste maintenant à le comparer aux autres antidiabétiques, et en particulier aux analogues du récepteur du GLP1 par voie injectable.