Lutte contre l’antibiorésistance : l’immense potentiel thérapeutique des bactériophages

Les Hospices civils de Lyon (HCL) ont reçu, le 28 mai dernier, de la part de l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), l’autorisation de fabrication de matière première à usage pharmaceutique (MPUP) pour la production de phages thérapeutiques. C’est une première en France. "Historique, cette reconnaissance ouvre la voie à l’instauration, en France, d’une véritable filière publique de phagothérapie, approche thérapeutique considérée comme l’une des plus prometteuses pour lutter contre la progression mondiale de la résistance aux antibiotiques", se réjouissent les HCL dans un communiqué datant du 18 juin. 

C’est la première fois que l’ANSM autorise un établissement public à produire ce type de thérapeutique en utilisant le même référentiel de bonnes pratiques de fabrication que celui généralement réservé aux laboratoires pharmaceutiques pour les médicaments. Force est de constater que l’antibiorésistance constitue un enjeu majeur de santé publique, avec une augmentation de 40 %, dans le monde, entre 2018 et 2023. Et selon des projections de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), elle pourrait, si rien n’est fait, entrainer 10 millions de décès par an en 2050.

Il est donc fondamental de tenter de contrôler cette antibiorésistance par une utilisation réduite et adaptée des antibiotiques, mais aussi, en tentant de développer des alternatives.

Qu’est-ce que les « phages » ?

Parmi celles-ci figurent les bactériophages, communément appelés "phages". Il s’agit, en fait, de virus mangeurs de bactéries pathogènes. Ils sont présents partout, et plus particulièrement dans les environnements riches en bactéries (excréments, égouts, milieux aquatiques…).

Ils présentent de nombreux avantages. Tout d’abord, il s’agit d’une ressource inépuisable puisqu’"ils constituent l’organisme biologique le plus abondant sur Terre, avec un nombre estimé à 10³¹ ", détaille les HCL dans un communiqué. Surtout, s’ils sont mortels pour les bactéries, ils sont complètement inoffensifs pour l’homme car incapable de l’infecter. "Les phages disparaissent instantanément de l’organisme de ce dernier une fois leur travail de destruction terminé, toute bactérie pathogène ayant été éliminée", précise le communiqué.

En outre, ils sont ciblés. En effet, il existe un phage spécifique pour chaque espèce de bactérie. Après avoir été infectée, celle-ci est détruite en quelques minutes, entrainant la libération de plusieurs dizaines, voire centaines de nouveaux phages. Ils sont connus et étudiés depuis longtemps, plus d’un siècle ! Mais leur utilisation est tombée en désuétude, principalement du fait de l’arrivée des antibiotiques, qui étaient moins chers et plus facile d’emploi.

Mais la montée de l’antibiorésistance, associée à de nouvelles données scientifiques sur les mécanismes d’action des bactériophages ont changé la donne et les ont remis dans la course à l’innovation thérapeutique.

10 ans de développement

Les HCL ont toujours été particulièrement impliqués en infectiologie, ainsi que dans les études avec les bactériophages.

Fort de cette histoire, une équipe pluridisciplinaire lyonnaise, composée d’infectiologues, microbiologistes, pharmaciens, chercheurs et cliniciens, a eu l’idée de remettre la phagothérapie au gout du jour. Ils ont donc créé, en 2017, sur le site de l’hôpital de la Croix-Rousse de Lyon, l’Institut des Agents Infectieux, et lancé le programme PHAGEinLYON, grâce la Fondation HCL.

Initialement les équipes ont cherché à constituer des collections de phages, et être en capacité d’en sélectionner en fonction des besoins cliniques. Le programme visait aussi à évaluer les rares phages commerciaux déjà disponibles - comme c’était le cas de façon isolée dans certaines start-ups ou hôpitaux étrangers – dans le cadre d’utilisation compassionnelle. Plusieurs expériences ont ainsi eu lieu. Une en particulier a marqué ces premiers temps et a été porteuse d’espoir. Il s’agissait d’un patient présentant une infection de sa prothèse de genou à staphylocoque doré. Cette infection était résistante aux traitements antibiotiques et le patient risquait l’amputation. Mais le traitement par phages thérapeutiques s’est montré efficace. Par la suite, d’autre expériences similaires ont permis aux chercheurs de confirmer le potentiel la phagothérapie.

Une filière en 3 étapes

Tout cela a abouti au lancement, en 2021, du projet Phage-ONE, mené par les HCL et Lyon 1 Université Claude Bernard. Grâce à sa sélection dans le cadre du Programme Prioritaire de Recherche sur l'antibiorésistance piloté par l’ANR et l’Inserm, il a été doté d’un financement d’Etat de 2,85 millions d'euros.

Dorénavant, les équipes des HCL ambitionne de reconstruire une filière complète de phagothérapie, couvrant toutes les étapes de la phagothérapie, de l’isolement des phages à partir d’eaux usées jusqu’à leur administration aux patients sous forme de phages thérapeutiques purifiés contenus dans des flacons. "L’enjeu réside dans la création d'une production intégrée couvrant l'ensemble de la chaine de valeur des phages thérapeutiques, tout en assurant une fabrication selon dans les standards les plus élevés que sont les "bonnes pratiques de fabrications" (ou GMP, en anglais, pour "good manufacturing practices") avec les mêmes critères d’exigence que les laboratoires pharmaceutiques mais dans un environnement public", souligne le Pr Frédéric Laurent, bactériologiste, responsable du laboratoire des phages thérapeutiques des HCL.

Le processus comporte 3 étapes principales. Tout d’abord l’isolation de nombreux phages actifs, permettant l’établissement de véritables "banques de phages", afin de couvrir une grande diversité de bactéries pathogènes. Ensuite, chaque candidat thérapeutique doit être séquencé, étudié et évalué pour vérifier son efficacité et son innocuité chez l’homme. Enfin, c’est l’étape de fabrication avec des procédés rigoureux. Les phages à haut potentiel en sont des suspensions concentrées de phages bruts (109-1010 phages/mL). Ils constituent des Intermédiaires de Production (IP) qui sont ensuite transmis à la plateforme Fripharm pour purification et formulation.

Un coût maitrisé

Au fil des ans, les équipes lyonnaises ont réussi "à produire des phages thérapeutiques sans danger pour l’être humain, mais ils ont également développé des techniques permettant d’y parvenir à moindre frais, en utilisant des infrastructures et matériels existants et du personnel déjà formé à ces approches de production", précisent les HCL.

Depuis 2017, plus de 120 patients en impasse thérapeutique ont déjà été traités au sein du CHU de Lyon. Et des essais cliniques vont être menés pour valider diverses indications par exemple en chirurgie orthopédique ou vasculaire, en pneumologie, en urologie, en dermatologie ou encore en ophtalmologie.

Les HCL souhaitent désormais fonder un "Etablissement français des phages thérapeutiques", qui fournirait à l’ensemble de la communauté médical des phages thérapeutiques utilisable chez l’homme à un coût maitrisé. A terme il pourrait y avoir un réseau européen qui permettrait de mutualiser les banques de phages, les souches de production, les expertises permettant ainsi le développement coordonné de nouvelles utilisations thérapeutiques. 

Pour le Pr Frédéric Laurent, "plus d’un siècle après la découverte des bactériophages par Félix d’Herelle, le travail validé par l’ANSM, fruit de la mise en commun d’expertises médicales, microbiologiques, pharmaceutiques et scientifiques entre les HCL et Lyon 1 Université, pourrait bien constituer le point de départ d'une étape décisive dans la lutte contre l'antibiorésistance".